反复发热，一波三折，拨开云雾见明月

病例信息

【患者信息】：张XX，女，50岁。

【主诉】：主因“反复发热24天”入院。

【现病史】：患者24天前无明显诱因出现发热，体温最高38.8℃，物理降温可恢复正常，伴全身乏力，无畏寒、寒战，无咳嗽、咳痰，无皮疹，无出血，无肌痛、关节痛。期间反复多次发热，性质同前，就诊于我院急诊，查血常规示白细胞总数5.03x10^9/L，红细胞计数3.21x10^12/L，血红蛋白59.00g/L，血小板81.00x10^9/L；CRP 138.87mg/L；降钙素原 0.266ng/mL；腹部增强CT提示门静脉主干轻度增宽，巨脾，考虑脾大导致脾功能亢进，转入普外科，拟行切脾治疗。普外科住院期间患者仍反复发热，体温最高40℃，发热时伴大汗，无畏寒、寒战，口服布洛芬后体温可降至正常，予头孢曲松抗感染治疗7天，效果欠佳，查新冠核糖核酸阳性（O：32.20/N：32.31），考虑患者合并新冠病毒感染，转入感染科予“奈玛特韦片/利托那韦片组合”治疗1周，复测新冠核糖核酸转阴，但依然反复发热，多为夜间发热，体温最高41℃，口服布洛芬后体温正常。复查血常规示白细胞总数2.28x10^9/L，红细胞计数1.32x10^12/L，血红蛋白50.00g/L，血小板59.00x10^9/L，诊断发热待查、全血细胞减少，转入血液科治疗。发病以来，患者目前精神状态差，体力下降，饮食差，睡眠欠佳，1月内体重下降5Kg，大便正常，排尿正常。

【既往史】：20年前体检发现HBsAg阳性，未治疗。

个人史、婚育史、月经史、家族史无异常。

【体格检查】：体温：36℃，脉搏：81次/分，呼吸：18次/分，血压：90/54mmHg，身高：163cm，体重：56.8Kg，BMI：21.38 kg/m²。贫血貌，皮肤及巩膜无黄染，未见皮下出血点，全身浅表淋巴结无肿大及压痛。无牙龈肿胀，胸骨无叩痛。心肺查体无异常，腹部平，未见腹壁静脉曲张，全腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝右肋下未及，剑突下未及，莫菲氏征阴性，脾于左髂前上棘连线下约3cm、腹壁中线右侧约5cm可触及，质韧，有轻微触痛，肝、双肾区无叩痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。

【初步诊断】：1、发热待查；2、全血细胞减少；3、脾大；4、慢性病毒性肝炎。

【病情分析】：患者目前主要矛盾为三系减少，发热伴脾大原因待查，有乙肝但不符合门脉高压性脾大。诊断有以下四个方向。

a)      感染性疾病：如细菌感染？病毒感染？真菌感染？非典型病原感染（伤寒、结核、布氏杆菌、疟疾）等？

b)     免疫性疾病：如结缔组织病？血管炎？

c)      血液性疾病：如巨幼细胞贫血？再生障碍性贫血？MDS？白血病？淋巴瘤？

d)     噬血细胞综合征？

【诊断过程】：

a)      患者转入我科后查CRP 224.8mg/L；降钙素原 4.38ng/mL；G实验、GM实验阴性；T-SPOT阴性；巨细胞病毒、EB病毒DNA定量<100IU/ml；布氏杆菌凝集试验阴性；血涂片未见疟原虫；多次血培养均阴性；外周血NGS提示人葡萄球菌信号强度高（条件致病菌）；骨髓液NGS提示副百日咳鲍特菌，殊异肠球菌信号强度高，人葡萄球菌信号强度高（条件致病菌）。给予“万古霉素 1g静滴1/12小时、美罗培南1g静滴1/8小时联合米诺环素胶囊100mg口服2/日”抗感染治疗5天，复查CRP 170.4mg/L；降钙素原 1.71ng/mL，但仍反复发热，性质同前。

分析：患者转入我科时炎性指标偏高，外周血及骨髓液NGS均提示示人葡萄球菌信号强度高（条件致病菌），予万古霉素、美罗培南联合米诺环素抗感染治疗5天，复查炎性治疗降低，但仍反复发热，性质同前，感染性疾病可能性不大。

b)     患者既往无皮疹，关节肿痛，查抗核抗体谱、小血管炎谱阴性。

分析：可以排除结缔组织病，血管炎可能。

c)      患者既往挑食，食素，查叶酸，VitB12正常。

分析：可排除营养不良性贫血，如巨幼贫可能。

d)     查血清铁蛋白：14352 ng/mL；白细胞介素-2受体：40666U/mL。

分析：该患者已发热1月余(大于3周)，体温均在38.5℃以上；脾大（三度肿大）；全血细胞减少；铁蛋白>500ng/mL；白细胞介素-2受体明显升高，符合噬血细胞综合征（HPS）诊断。

【确诊HPS，需进一步寻找和明确病因】：因为HPS是表象，其引起的炎性风暴就像是森林中燃起大火，需明确起火原因才能根治，否则该病致死性极高，HPS未经治疗的中位生存时间不超过2个月。故我们暂给予“甲泼尼龙冲击联合静脉注射免疫球蛋白”抑制炎症反应，并安排骨穿，以寻找病因。

①   骨髓形态：（1）骨髓片：增生III-IV级，G=26.5%，E=3.5%，G/E=7.57，粒系中原始细胞占23.5%，单核细胞占55%，其中原幼稚单核细胞占49.5%，此类细胞胞体偏大，核染色质细网状，核仁可见，浆灰蓝量丰富，个别胞浆内可见空泡；(2)血片：白细胞数低，可见原始细胞及原幼稚单核细胞，占45.2%，形态同骨髓，单核细胞比例偏高。

②   免疫组化： FOX染色：-97+3%；NAE染色：阳性；NaF染色：弱阳性。

③   FISH检测：-7/7q、-5/5q、20q-、MLL重排、p53、+8均为阴性。

④   融合基因筛查：WT1基因表达阳性。

⑤   骨髓染色体核型分型：异常，核型：46，XX，ins（17；12）（q11.2；p13p11.2）（19）/46，XX（1）。

⑥   骨髓免疫分型：可见39.27%异常髓系原始细胞，单核细胞比例增高，粒细胞比例减低。考虑为急性髓系白血病（AML）。

⑦   骨髓病理：结合免疫组化符合AML。

⑧   完善PET/CT：脾巨大伴代谢增高，骨髓代谢弥漫性增高，请结合临床进一步检查，除外血液系统疾病可能。

【最终诊断】：1、急性髓系白血病；1.1、噬血细胞综合征；2、脾大；3、慢性病毒性肝炎。

病例讨论

1、什么是噬血细胞综合征（Hemophagocytic Syndrome, HPS）？

2、嗜血细胞综合征如何诊断？

3、发热待查的诊断思路？