【文献解读】脓毒症预警系统、急诊科病死率及依从性：一项系统评价和荟萃分析

文献原文：Sepsis Alert Systems, Mortality, and Adherence in Emergency Departments A Systematic Review and Meta-Analysis

第一作者：Hyung-Jun Kim

发表时间：2024年7月

发表期刊：JAMA Netw Open, DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2024.22823

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概述

重要性：脓毒症的早期发现和管理对患者的生存至关重要。急诊科在脓毒症管理中发挥着关键作用，但由于患者数量众多，其在及时响应方面面临挑战。为加快诊断和治疗的启动，以符合《拯救脓毒症运动》指南的要求，提出了脓毒症预警系统。

目的：回顾并分析急诊科脓毒症预警系统与患者预后之间的关联。

研究选择：对专门针对成年急诊科患者的脓毒症预警系统进行评估的研究被纳入评价。纳入标准侧重于以英文发表的经过同行评审的全文文章，这些文章报告了死亡率、重症监护病房（ICU）入住率、住院时间以及脓毒症管理依从性。排除标准包括缺乏对照组或定量报告的研究。

主要结局指标和测量指标：主要结局指标包括死亡率、重症监护病房入住率、住院时间以及脓毒症集束化治疗方案的依从性。

在最初确定的 3281 项研究中，有 22 项（0.67%）符合纳入标准，涵盖了 19580 名患者。脓毒症预警系统与降低死亡风险（风险比 [RR]，0.81；95% 置信区间，0.71 至 0.91）和缩短住院时间（标准化均数差 [SMD]，-0.15；95% 置信区间，-0.20 至 -0.11）相关。这些系统还与更好地遵循脓毒症集束化治疗要素相关，尤其是在缩短液体输注时间（SMD，-0.42；95% 置信区间，-0.52 至 -0.32）、血培养时间（SMD，-0.31；95% 置信区间，-0.40 至 -0.21）、抗生素使用时间（SMD，-0.34；95% 置信区间，-0.39 至 -0.29）以及乳酸测定时间（SMD，-0.15；95% 置信区间，-0.22 至 -0.08）方面。电子预警尤其与降低死亡率（RR，0.78；95% 置信区间，0.67 至 0.92）以及遵循血培养指南（RR，1.14；95% 置信区间，1.03 至 1.27）相关。

结论与相关性：这些研究结果表明，急诊科的脓毒症预警系统与患者更好的预后以及更严格的脓毒症管理措施的执行相关。这些系统有望提升急诊科对败血症的应对能力，从而有可能改善患者的治疗效果。

介绍

脓毒症是全球性的重大健康问题，住院患者中脓毒症的死亡率和发病率都很高。^1,2 最近的一项全球分析估计，2017 年脓毒症导致 1100 万人死亡，占全球总死亡人数的 19.7%。³ 为了提高脓毒症的管理质量，拯救脓毒症运动（SSC）制定了一套基于证据的治疗方案，包含 5 个要素，要求在识别脓毒症后的最初几小时内实施。⁴ 这些要素包括：用 30 毫升/千克的晶体液进行液体复苏、在使用抗生素前进行血培养、使用广谱抗生素治疗、测量乳酸水平以及对难治性低血压进行血管加压药支持。尽管支持某些要素的证据质量参差不齐，但遵循脓毒症治疗方案已证明能改善临床结果。^5-7

患有脓毒症而前往急诊室（ED）就诊的患者住院率（70%）和死亡率（10%）都很高。急诊室是这类患者入院的主要入口。^8,9 及时诊断和治疗脓毒症至关重要，因为延误会显著增加死亡率和发病率。^5,10 然而，由于需要紧急救治的患者经常使急诊室人满为患，急诊室工作人员在及时识别和有效管理脓毒症方面面临挑战。¹¹ 为应对这些挑战，脓毒症预警系统应运而生，成为促进急诊室早期识别脓毒症的潜在解决方案。多项研究已探讨脓毒症预警系统在提高急诊室患者脓毒症早期识别方面的角色。2020 年的一项系统综述评估了脓毒症预警系统的诊断准确性，发现其在识别脓毒症患者方面具有可接受的敏感性。¹² 但脓毒症预警系统对患者结局（包括死亡率和急诊室脓毒症管理的时间线）的临床影响仍不明确。

因此，我们开展了一项系统综述和荟萃分析，以评估脓毒症预警系统与急诊科脓毒症患者初始管理中的死亡率以及对脓毒症集束化治疗方案（SSC 脓毒症集束化治疗方案）的依从性之间的关联。通过综合现有证据，我们旨在深入了解脓毒症预警系统在改善临床结局和优化急诊科脓毒症管理方面的潜在益处。

方法

搜索策略

本系统综述和荟萃分析的研究方案已在 PROSPERO 注册（记录编号：341106）。我们使用诸如急诊科、脓毒症预警系统等关键词在 PubMed、EMBASE、Web of Science 和 Cochrane 图书馆中进行了检索。由于严重脓毒症共识（SSC）于 2004 年发布，我们仅纳入了该日期之后发表的研究。¹³ 检索于 2023 年 11 月 19 日进行，采用结构化检索方案（补充材料 1 中的 e 附录）。我们还手动检索了相关综述文献的参考文献以获取更多论文。我们遵循了流行病学观察性研究荟萃分析（MOOSE）报告指南和系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）报告指南，并依照相应 checklists进行操作。^14-16

研究选择与结局定义

纳入了所有研究设计。脓毒症预警系统被定义为使用机制促进脓毒症早期识别和治疗的干预措施。对标题和摘要进行了审查，以确定符合全文评估条件的研究。我们仅选择了经过同行评审的英文全文文章，这些文章的目标患者符合要求（急诊科的成年脓毒症患者）、干预措施适当（脓毒症预警系统）、对照组（无预警系统）以及结果以数字形式呈现。我们评估了可能与脓毒症预警系统相关的结局，如死亡率、重症监护病房（ICU）入住率、住院时间（LOS）以及对脓毒症集束化治疗方案（静脉[IV]补液、血培养采集、抗生素使用和乳酸测定）的依从性。

数据提取

我们从每项研究中收集了数据，包括作者姓名、研究时长、所在国家、研究设计、患者数量以及目标患者。每项研究的详细描述包括预警系统的标准、预警传递方式以及后续干预措施。由于各项研究对每种结果（死亡、入住重症监护病房、住院时间以及对每个脓毒症治疗集束化方案的依从性）的定义各不相同，因此也描述了每项研究中的定义。

信息根据类型进行了分类。对于分类变量的输入变量，按照 2×2 表格的形式进行了整理。对于连续变量，按照 Cochrane 手册的建议计算了均值和标准差。¹⁷

统计分析

我们采用森林图和随机效应模型，对基线特征以及各变量与结果之间的关联进行了研究。使用 I² 统计量来确定异质性水平。对于分类变量，计算合并风险比（RRs）。由于量表不同，对于连续变量，计算标准化均数差（SMDs）。SMDs 描述了相对于各研究中观察到的变异性的效应大小，有助于在不同量表或单位的研究之间进行比较。例如，如果标准差为 1 小时，SMD 为 -0.5 则意味着治疗时间提前约 30 分钟。计算了每个合并值的 95% 置信区间。本荟萃分析中的统计分析遵循预先设定的显著性水平 P < 0.05，采用双侧检验。根据非随机干预研究推荐的偏倚风险（ROBINSON-I）方案，¹⁸对每项研究的以下 7 个领域进行了偏倚风险评估：由于混杂因素导致的偏倚、参与者的选择、干预措施的分类、偏离预期干预、缺失数据、结果的测量以及报告结果的选择。采用 Egger 回归检验来评估发表偏倚。¹⁹

我们基于预警系统的类型（电子预警与非电子预警）计划了一项亚组分析，以评估脓毒症预警系统的不同关联。电子预警指的是自动化预警，例如电子健康记录（EHR）中的弹出窗口，而非电子预警指的是人工干预，比如在急诊室内部广播通知。由于每种集束化方法实施的时间存在显著异质性，我们还进行了额外的亚组分析，仅纳入偏倚风险低的研究。

两位独立评审员（H.-J.K. 和 R.-E.K.）负责研究筛选、数据提取以及质量评估和偏倚风险评估，并通过小组讨论达成共识。所有统计分析均使用 Stata 软件 17 版（StataCorp）完成。数据分析时间为 2023 年 11 月 19 日至 2024 年 5 月 3 日。

结果

检索结果与研究特征

初步检索得到 3281 项研究。在去除重复项并筛选标题和摘要后，对 179 篇文章进行了全面审查。排除 157 项不相关研究后，我们对 22 项研究进行了分析（见图 1)。^20-41

这 22 项研究共纳入 19580 名患者，其中 10344 名（52.8%）在治疗组（实施脓毒症预警系统），9236 名（47.2%）在对照组（未实施脓毒症预警系统）。大多数研究来自美国（11 项），其次是澳大利亚、瑞典、加拿大（各 2 项）。所有研究中只有 1 项是前瞻性随机临床试验。所有研究均关注因疑似脓毒症而入急诊室的成年患者，患者特征存在一些差异（见表 1）。预警系统标准、预警传递方式、预先设定的后续干预措施以及每项结果的定义详见补充材料 2 中的电子表格。在 12 项研究中，预警通过电子方式传递；其余 10 项研究则采用传统方式传递预警。

脓毒症预警对患者预后的影响

有 18 项 studies^{20-23,25-30,32,35-41} 研究将死亡率作为结果指标。各研究中死亡的定义分别为：院内死亡（11 项 studies^{20-23,25,27,28,30,35,39,41}) ）、28 天内死亡（4 项 studies^26,37,38,40) ）和 30 天内死亡（2 项 studies^29,32) ）；1 项研究未明确死亡的定义。总体死亡率为 14%（95% 置信区间，11% 至 18%）。脓毒症预警系统的实施与死亡风险降低相关（相对危险度，0.81；95% 置信区间，0.71 至 0.91）（图 2）。

我们发现了 9 项 studies^{22,26-29,35,37,38,40} 评估重症监护病房（ICU）入住率的研究。ICU 入住时间被描述为在任何时间（7 项 studies^{22,26,27,29,37,38,40}) ）、24 小时内（1 项 study²⁸) ）或 48 小时内（1 项 study³⁵) ）。ICU 的总体入住率为 25%（95% 置信区间，16% 至 35%）。总体而言，ICU 入住风险与是否存在脓毒症预警系统无关（相对危险度，0.94；95% 置信区间，0.79 至 1.13）（补充材料 1 中的 eFigure 1）。根据 15 项 studies^{22,23,25-27,29-32,35-38,40,41} 评估住院时间（LOS）的研究，脓毒症预警系统组的住院时间比无预警系统对照组短（标准化均数差，−0.15；95% 置信区间，−0.20 至 −0.11）（补充材料 1 中的 eFigure 2）。

脓毒症预警与脓毒症集束化治疗依从性的关联

明确指定了时间限制的研究被纳入了脓毒症警报与脓毒症集束化治疗依从性关联的分析。各研究中“时间零点”的定义各不相同；其被定义为急诊科入院时（9 项研究）^{22,25-27,32,36,38，39，41}、分诊时（6 项研究）^{20，21，23，28，35，37}、首次获取生命体征时（2 项研究）^29，30、警报响起时（1 项研究）³⁴、脓毒症被识别时（1 项研究）³³、符合严重脓毒症或脓毒性休克所有要素的最早电子健康记录标注时间（1 项研究）³¹，或者患者符合特定标准时（2 项全身炎症反应综合征标准：存在终末器官功能障碍的证据和疑似感染[1 项研究]）²⁴。其余 1 项研究⁴⁰ 未明确“时间零点”的定义（补充材料 2）。

总体而言，脓毒症预警系统的应用与脓毒症集束化治疗各要素的依从率提高相关（表 2）。亚组分析（电子预警与非电子预警）显示，除死亡率和血培养外，大多数结果与主要分析方法的结果相似（表 2）。电子预警系统与死亡率降低（相对危险度，0.78；95%置信区间，0.67 至 0.92）和血培养指南依从率提高（相对危险度，1.14；95%置信区间，1.03 至 1.27）相关，而非电子预警系统则无显著差异。

从时间零点到每个脓毒症集束化治疗步骤的时间间隔也进行了评估，包括静脉输液时间^{22,28,30,35,39}、血培养时间^25,28,29,40、抗生素使用时间^{21-26,28-30,32,35-41}以及乳酸测量时间^{25,27,28,30,39}。急诊科脓毒症预警系统的实施与静脉输液时间提前（标准化均数差，−0.42；95%置信区间，−0.52 至 −0.32）、血培养时间提前（标准化均数差，−0.31；95%置信区间，−0.40 至 −0.21）、抗生素使用时间提前（标准化均数差，−0.34；95%置信区间，−0.39 至 −0.29）以及乳酸测量时间提前（标准化均数差，−0.15；95%置信区间，−0.22 至 −0.08）相关（图 3）。我们还针对那些在实施每个集束化治疗步骤时间方面被评估为偏倚风险低的研究进行了另一项亚组分析（补充材料 1 中的 eFigure 3）。尽管如此，结果仍然保持一致。

偏倚评估

在 ROBINSON-I 中，22 项研究中有 16 项总体偏倚风险较低 ^{21,24-26,28-32,34-40} ,4 项研究 ^20,22,27,41 风险中等，还有 2 项研究 ^23,33 总体偏倚风险较高（补充材料 1 中的 eFigure 4）。

未观察到死亡率（Egger 截距，0.33；95% 置信区间，−0.77 至 1.44；P = 0.53）（补充材料 1 中的 eFigure 5）、ICU 入住率（Egger 截距，1.81；95% 置信区间，−0.28 至 3.91；P = 0.08）或住院时间（Egger 截距，0.32；95% 置信区间，−1.68 至 2.32；P = 0.74）存在发表偏倚。关于脓毒症集束化治疗步骤，抗生素给药时间（Egger 截距，−5.98；95% 置信区间，−10.59 至 −1.38；P = 0.01）和研究中乳酸检测的比例（Egger 截距，10.71；95% 置信区间，4.18 至 17.23；P = 0.01）显示出明显的发表偏倚。

讨论

本系统综述和荟萃分析旨在评估脓毒症预警系统与急诊科脓毒症患者初始管理中的死亡风险以及脓毒症集束化治疗依从性的关联。本研究的主要发现可总结如下：（1）患者死亡风险与脓毒症预警系统的存在显著相关；（2）脓毒症预警系统与脓毒症集束化治疗依从性的提高以及各集束化治疗要素实施时间的缩短有关；（3）电子预警组的脓毒症预警系统与非电子预警组相比，关联性更强。

我们发现，与对照组相比，脓毒症预警系统的实施与较低的死亡风险显著相关。张等人⁴²对 36 项研究进行了荟萃分析，评估了脓毒症预警系统在急诊科、普通病房和重症监护病房中的有效性。张等人⁴²报告称，与常规护理相比，脓毒症警报系统使死亡率显著降低（29%）。

然而，Joshi 等人的一项包含 16 项研究的另一项荟萃分析⁴³评估了急诊科和普通病房中脓毒症预警系统与死亡率降低之间的关联，结果未发现显著关联。这些相互矛盾的结果可能是由于这些荟萃分析所针对的脓毒症患者存在异质性。相比之下，我们仅纳入了急诊科的设置，以确保脓毒症识别和管理的背景相似。我们发现脓毒症预警系统与死亡率降低和住院时间缩短显著相关，这与 Joshi 等人的研究结果一致。⁴³

脓毒症预警系统的实施与脓毒症集束化治疗 4 个要素的干预时间缩短有关。此前关于这一主题的荟萃分析也试图评估脓毒症集束化治疗各要素的依从性，但仅限于抗生素使用时间。Joshi 等人⁴³基于 5 项研究发现，有无脓毒症预警系统在抗生素使用时间方面无显著差异。然而，在另一项系统评价中，Hwang 等人¹²报告称，脓毒症预警系统可能会缩短抗生素使用时间。从脓毒症的识别到实施脓毒症集束化治疗的时间间隔是初始脓毒症管理质量的一个关键指标。^7,44然而，由于确定时间零点的不一致，这一指标的测量颇具挑战性。^12,42,43,45因此，我们的研究旨在通过仅关注急诊科患者来评估脓毒症预警系统与从脓毒症识别到实施脓毒症集束化治疗的时间间隔之间的关联，这使得时间零点的定义更加精确。不过，我们承认纳入研究中时间零点的定义并不统一。未来研究的一个关键目标是为脓毒症患者（尤其是在普通病房和重症监护病房）统一“时间零点”的定义，因为这将有助于更准确地分析不同环境下脓毒症的结局。尽管关于血培养时间和乳酸测量时间存在明显的发表偏倚，但据我们所知，我们的荟萃分析首次表明，脓毒症预警系统与从脓毒症识别到实施所有脓毒症集束化治疗措施的时间间隔缩短有关。

我们的分析发现，脓毒症预警系统在电子预警系统中的关联性更强，而非电子系统则不然。在我们的研究中，电子预警组的死亡率更低，住院时间更短，并且对每个治疗包的依从性显著提高。然而，非电子预警组在死亡率或血培养依从性方面没有显著关联。电子健康记录（EHR）的引入使得电子预警系统能够作为脓毒症预警系统得以应用。^43,46已有证据表明，电子预警系统在多种疾病中都有应用。^47,48在急诊室等高流量、患者情况多样的场景中，需要有独特且高效的预警系统。电子预警系统与电子健康记录集成，利用电子健康记录中的信息迅速向临床医生发出脓毒症患者的预警，从而提高治疗包的依从性并降低患者死亡率。

然而，必须仔细考虑误报的可能性，这在很大程度上取决于所采用的方法。我们的荟萃分析涵盖了报告了检测脓毒症灵敏度差异很大的各项研究。^27,35这种差异凸显了误报的持续风险。全面的研究对于更好地理解脓毒症预警系统的影响至关重要，尤其是要关注误报率及其相关后果，比如资源过度利用和抗生素的过度处方。

限制

本研究存在一些局限性。首先，纳入我们系统评价和荟萃分析的各项研究中，对脓毒症的定义并不统一。这可能是由于大多数研究采用回顾性观察设计，依赖于全身炎症反应综合征和快速序贯器官衰竭评估等标准来定义脓毒症。此外，这些差异可能反映了脓毒症定义随时间的演变。然而，我们确认在以死亡率作为结局指标的研究中，异质性程度并非问题所在。其次，由于干预措施的性质，盲法实施较为困难。

首先，这些研究大部分都不是随机对照试验，容易受到混杂因素的影响。其次，大多数管理方案在脓毒症预警系统干预后都包含了脓毒症管理的步骤。因此，临床结果可能受到这些干预措施的影响。要使脓毒症预警系统发挥最大效用，必须考虑从早期识别到及时治疗的整个脓毒症护理过程。还需要进一步研究，以确定应与脓毒症预警系统结合实施的具体干预措施，从而优化患者预后。再者，尽管对所有集束化治疗的组成部分都进行了审查，但我们无法展示血管加压药使用的相关结果。仅有两项研究评估了血管加压药的使用情况，但它们仅报告了是否使用了血管加压药，而未提供在液体复苏期间或之后出现低血压时使用血管加压药的任何信息。最后，虽然本研究呈现了脓毒症集束化治疗各组成部分实施的平均时间，但缺乏关于在识别后的关键一小时内，患者护理完全遵循脓毒症集束化治疗所有方面的比例的全面数据。由于纳入研究中所采用的定义各不相同，我们的分析无法确切判定在规定时间内是否完全依从。

结论

这项系统综述和荟萃分析表明，在急诊科实施脓毒症预警系统与患者预后存在显著关联。研究结果表明，脓毒症预警系统不仅与降低死亡风险相关，还与更高且更快地遵循脓毒症集束化治疗方案有关。这些有益的结果在电子预警系统中更为常见。本研究结果突显了脓毒症预警系统作为改善急诊科成人脓毒症患者预后的宝贵工具的潜力，从而强调了其广泛实施并融入临床实践的重要性。鉴于研究间存在显著的异质性，需要谨慎解读，未来还需要在更受控的环境中开展研究。

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