攻克肠癌肝转移化疗耐药难题：新发现带来新希望

在对抗肠癌的艰难征程中，当癌细胞扩散到肝脏形成肝转移时，情况就变得格外棘手，而化疗耐药问题更是雪上加霜。今天，咱们就来聊聊南方医科大学南方医院廖旺军团队与香港科技大学王吉光团队携手取得的一项重大研究突破。

想象一下，有 49 位肠癌肝转移的患者，他们都接受了一种常见的治疗方式 —— 贝伐珠单抗联合化疗（具体是 mFOLFOX6 或 FOLFIRI 方案）。医生们对他们进行了长时间的观察，短的有 1.5 个月，长的超过了 50 个月。结果发现，随着时间推移，差不多一半的患者对化疗产生了耐药性。刚开始治疗的时候，大部分患者还有效果，可慢慢地，在前 10 个月内，所有患者都变成了化疗 “不敏感” 的状态，这意味着传统化疗药渐渐失去了威力。

研究人员没有就此止步，他们深入到微观世界，用先进的多组学技术去探究癌细胞的 “秘密”。原来，问题出在了肿瘤微环境里！在这个微观战场上，肝细胞和髓系细胞的 “捣乱” 是导致化疗耐药的关键因素。从数据上来看，肝细胞引发的耐药比例高达 38.5%，髓系细胞也贡献了 23.1%，反而是之前大家重点关注的肿瘤细胞基因突变，在这里并不是主要原因。另外，在一开始就对化疗不 “感冒” 的原发性耐药情况中，SMAD4 突变以及 20 号染色体拷贝数增加成了 “罪魁祸首”。比如说，有一种特定的 SMAD4 突变 ——SMAD4^{R361H/C}，它就像一个 “坏开关”，一旦开启，会激活 STAT3 信号通路，使得炎症因子 CCL2 大量产生，这下可好，癌细胞就有了对抗贝伐珠单抗和 5 - 氟尿嘧啶这两种常用化疗药的 “盾牌”。

不过，天无绝人之路！研究团队经过大量筛选，找到了一种叫 STAT3 抑制剂 ——GB201。在小鼠实验里，当把 GB201 和贝伐珠单抗、5 - 氟尿嘧啶联合使用时，奇迹出现了！那些带有 SMAD4^{R361H/C} 突变的小鼠，原本耐药的肿瘤又重新被控制住了，肿瘤血管生成被抑制，癌细胞也不再疯狂增殖。

这一研究成果对于临床治疗意义非凡。以后医生们面对肠癌肝转移患者，除了常规的检查，还能通过分析肿瘤微环境中的细胞组成以及特定基因情况，提前预判患者是否容易出现化疗耐药。如果发现患者存在 SMAD4^{R364H/C} 突变等耐药风险因素，就可以考虑加入 STAT3 抑制剂进行联合治疗，为患者量身定制更有效的抗癌方案，大大提高治疗的成功率，给患者带来更多生存的希望。

参考文献：

Min, Shi., Yingxi, Yang., Na, Huang., Dongqiang, Zeng., Zongchao, Mo., Jiao, Wang., Xiaomeng, Zhang., Ran, Liu., Chunlin, Wang., Xiaoxiang, Rong., Zhenzhen, Wu., Qiong, Huang., Haixia, Shang., Jihong, Tang., Zhaojun, Wang., Jianan, Cai., Genjie, Huang., Yijin, Guan., Jian, Guo., Quanhua, Mu., Jiguang, Wang., Wangjun, Liao.(2024). Genetic and microenvironmental evolution of colorectal liver metastases under chemotherapy. Cell Rep Med, 5(12), 0. doi:10.1016/j.xcrm.2024.101838

要是各位医生想要了解更多关于这项研究的精细内容，比如具体的实验步骤、更深入的数据分析等，建议阅读原文，相信一定会有更多收获。