昼夜节律对放疗免疫下手了

文献解读：Association of the time of day of chemoradiotherapy and durvalumab with tu‐ mor control in lung cancer

在这篇文章中，研究者们探讨了放疗和系统治疗（化疗或抗PD-L1药物durvalumab）在不同时间点对局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者的肿瘤控制和生存率的影响。研究结果表明，放疗在日落前3小时内进行的比例超过50%的患者，其疾病进展风险显著降低，而durvalumab在同一时间段内进行则与更高的远处转移险相关。这一发现为优化LA-NSCLC的治疗时机提供了新的视角，强调了生物钟在癌症治疗中的潜在重要性。

### 摘要

本研究旨在探讨放疗和系统治疗（化疗或抗PD-L1药物durvalumab）在不同时间点对局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者的疾病控制和生存率的影响。研究分析了178名接受放疗和durvalumab治疗的患者，结果显示，放疗在日落前3小时内进行的比例超过50%与疾病进展风险显著降低相关，而durvalumab在同一时间段内进行则与更高的远处转移风险相关。这些结果提示，治疗时机的选择可能对LA-NSCLC患者的预后产生重要影响。

# 研究背景

在这篇论文的前言部分，研究者探讨了生物钟（circadian clock）在调节与免疫、DNA修复和细胞增殖相关基因表达中的重要性。生物钟的节律性影响着癌症治疗的效果，尤其是在化疗和放疗的时间选择上。研究表明，按照生物钟的节律进行治疗（即“时间治疗”）可以优化疗效并减少毒性，已有随机试验显示化疗和放疗的时间对疾病控制和毒性有显著影响。

此外，研究者指出，尽管已有一些回顾性研究探讨了放疗的时间效应，但结果不一，可能与不同的剂量分割方案、肿瘤位置和组织学类型有关。针对免疫检查点抑制剂的研究也显示，给药时间与生存率相关。因此，研究者提出假设：在不可手术的局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者中，放疗、化疗和durvalumab的给药时间可能会影响疾病控制和生存率。

# 研究发现

这项研究探讨了化疗和放疗时间对局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者肿瘤控制的影响。研究结果显示，在178名接受了放疗和durvalumab治疗的患者中，接受超过50%的放疗在日落前3小时内的患者，其疾病进展风险显著降低（HR 0.39，p=0.017），而远处转移风险也显著降低（HR 0.27，p=0.007）。相反，接受超过50%的durvalumab在日落前3小时内的患者则面临更高的远处转移风险（HR 2.13，p=0.025）。这些结果表明，放疗和durvalumab的给药时间可能对肿瘤控制和患者生存有重要影响。

此外，研究还发现，化疗的给药时间与疾病结果没有显著关联。尽管在不同年龄和性别的患者中，放疗和durvalumab的给药时间对疾病控制的影响存在差异，但总体趋势表明，放疗的最佳给药时间应在日落前3小时内，而durvalumab的最佳给药时间则应避免在此时间段内。研究结果为未来的临床实践提供了重要的参考，强调了生物节律在癌症治疗中的潜在作用。

# 图片解读

图1 不同时间段放疗和durvalumab输注对远处转移无生存期的影响。

A. 该部分展示了放疗在不同时间段对患者远处转移无生存期的影响，结果表明，放疗时间的选择可能与患者的生存期相关。

B. 此部分则分析了durvalumab输注的时间对远处转移无生存期的影响，结果显示，输注时间的不同也可能对患者的预后产生影响。

# 临床意义

这篇论文探讨了化疗和放疗的时间对局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者的肿瘤控制和生存率的影响。通过对178名接受了放疗和durvalumab治疗的患者进行回顾性分析，研究者发现治疗时间与疾病结果存在显著关联。

### 结果总结

1. **生存率**：

  - 在durvalumab治疗后，患者的中位无进展生存期（PFS）为26.2个月，中位总生存期（OS）为50.0个月。

  - 中位局部控制率（LRC）和远处转移无生存期（DMFS）未达到，后者为41.0个月。

2. **治疗时间的影响**：

  - 接受超过50%的放疗在日落前3小时内的患者，疾病进展风险显著降低（风险比HR 0.39，p=0.017），远处转移风险也显著降低（风险比HR 0.27，p=0.007）。

  - 相反，接受超过50%的durvalumab在日落前3小时内的患者，远处转移风险显著增加（风险比HR 2.13，p=0.025）。

  - 化疗的时间与疾病结果没有显著关联。

3. **年龄和性别的影响**：

  - 在65岁以下的患者中，接受超过50%放疗在日落前3小时内与PFS（HR 0.28，p=0.044）和DMFS（HR 0.13，p=0.007）显著相关，而在65岁及以上的患者中则未显著相关。

  - 在男性患者中，接受超过50%放疗在日落前3小时内与PFS（HR 0.27，p=0.011）和DMFS（HR 0.08，p=0.003）显著相关，但在女性患者中未见显著效果。

### 临床意义

这项研究的结果表明，放疗和durvalumab的时间安排可能对LA-NSCLC患者的疾病控制和生存期有重要影响。具体来说：

- **放疗的时机**：在日落前3小时内进行放疗可能提高疾病控制效果，降低疾病进展和远处转移的风险。这为临床实践提供了新的视角，强调了放疗时间的生物学意义。

  - **durvalumab的时机**：相反，durvalumab的给药时间则需要谨慎选择，过多在日落前3小时内给药可能会增加远处转移的风险，提示医生在制定治疗计划时需考虑药物给药的时间。

- **个体化治疗**：根据患者的年龄和性别，治疗时间的选择可能需要个体化调整，以优化治疗效果。

总之，这项研究为未来的临床试验提供了基础，强调了“时间”在癌症治疗中的重要性，提示我们在制定治疗方案时应考虑生物钟的影响。

# 实验策略

这篇论文的研究目的是探讨化疗、放疗和免疫治疗（durvalumab）在肺癌治疗中，时间因素对肿瘤控制和生存率的影响。以下是对方法部分的总结：

### 实验策略总结

1. **研究对象**：

  - 研究回顾了178名接受了根治性化疗和放疗，且随后接受了durvalumab的不可手术的局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者。患者的治疗时间范围为2017年5月至2022年8月。

2. **数据收集**：

  - 收集了患者的临床病理数据以及通过MSK-IMPACT获得的下一代测序数据。

  - 通过对肿瘤突变负担（TMB）和基因突变的分析，分类了肿瘤的基因改变。

3. **治疗时间的分类**：

  - 根据治疗日期的日出和日落时间，患者被分为两组：接受超过50%的放疗或durvalumab在日落前3小时内的治疗（>50%组）和接受不超过50%的治疗（≤50%组）。

  - 研究中考虑了季节性变化对日出和日落时间的影响。

4. **结果评估**：

  - 主要评估的结果包括无进展生存期（PFS）、无远处转移生存期（DMFS）、局部控制（LRC）和总体生存期（OS）。

  - 使用Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型进行统计分析，评估时间因素与生存结果之间的关系。

5. **统计学方法**：

  - 对于分类变量使用卡方检验或Fisher精确检验，连续变量使用t检验或Wilcoxon秩和检验。

  - 采用双侧P值<0.05作为统计显著性标准，所有统计分析均使用SPSS软件进行。

6. **伦理批准**：

  - 该研究获得了纪念斯隆-凯特琳癌症中心的伦理审查委员会批准（IRB 16-142）。

### 总结

本研究通过回顾性分析，探讨了治疗时间对LA-NSCLC患者的生存结果的影响，结果表明，放疗和durvalumab的施用时间可能对疾病控制有显著影响。未来的研究可能需要进一步验证这些发现，并探讨如何优化治疗时间以提高患者的生存率。

# 主要结论

这篇论文探讨了放疗和durvalumab（抗PD-L1单抗）给药时间对局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者肿瘤控制的影响。研究结果表明，放疗与durvalumab的给药时间可能与疾病控制和生存结果相关。

### 主要结论总结：

1. **放疗时间的影响**：

  - 接受超过50%放疗在日落后三小时内的患者，疾病进展风险显著降低（风险比HR 0.39，p=0.017），且远处转移风险也降低（HR 0.27，p=0.007）。

  - 这一结果表明，放疗时间可能在提高肿瘤控制方面起到关键作用。

2. **durvalumab给药时间的影响**：

  - 接受超过50% durvalumab给药在日落后三小时内的患者，远处转移风险显著增加（HR 2.13，p=0.025）。这提示durvalumab的给药时间可能不利于患者的远处转移控制。

3. **化疗时间的影响**：

  - 化疗时间对疾病结果没有显著影响，表明在本研究中，化疗的给药时间对于肿瘤控制的作用较小。

4. **临床意义**：

  - 该研究首次提供了放疗和durvalumab给药时间与LA-NSCLC患者疾病结果之间关联的证据，提示在治疗方案中考虑生物钟因素可能有助于优化治疗效果。

5. **未来研究方向**：

  - 尽管目前的结果支持了chronotherapy的潜在优势，但仍需更多前瞻性研究来确认这些发现，并探讨如何在临床实践中实施这一策略。

总的来说，这项研究强调了在癌症治疗中考虑生物钟对疗效的影响的必要性，为未来的个体化治疗策略提供了重要的参考依据。