【儿科每日一文】专家观点丨生命早期肠道菌群发育与婴儿远期健康
河北医科大学第三医院 张琳教授
消化道不仅是营养物质代谢吸收的场所，也是微生物定植密度最高的场所，聚集着大量的与宿主长期共同进化的微生物组群，参与营养、代谢、免疫和行为应激等诸多生理过程，故将其看作是人体一个独立且密不可分的“器官”，与宿主间维系着既相互依存又相互制约的平衡状态，维护机体健康，任何因素打破了肠道菌群与宿主间的这种“动态平衡状态”，将会导致多种疾病的发生。生命早期是肠道菌群和免疫发育的“时间窗口期”，与婴儿远期健康密切相关。
一、生命早期肠道菌群发育及其影响因素
母孕期健康不但决定母系微生物组群，也决定子代“垂直传播”的微生物组群，胎儿在母体中的微生物暴露决定了其出生后肠道菌群的“定植路线”。众多研究表明，肠道菌群初始化定植能够影响免疫系统发育和口服耐受建立，此时期任何原因导致肠道菌群失衡均可增加婴儿远期“免疫介导相关性疾病”如过敏性疾病、代谢紊乱和肠道慢性炎症性疾病的发生风险。但目前仍未确定生命早期初次暴露微生物的精准时间和场所，所以“人体微生物起源”仍是学术界讨论和争论的话题。早期研究认为胎儿是无菌的，肠道菌群初始化定植始于分娩时刻；近期研究则认为，肠道菌群的初始化形成和成熟不仅受其母体，也受所接触环境的影响，“母子间菌脉传承”可能是通过胎盘、羊水、母亲粪便以及乳汁等途径塑造婴儿早期肠道菌群。
母乳是影响生命早期菌群构成和多样性的重要因素，母乳中微生物群可直接塑造子代肠道菌群，同时母乳中低聚糖(Human milk oligosaccharides，HMOs)，分泌型IgA，先天免疫成分以及抗菌蛋白和多肽等可间接塑造子代肠道菌群，并影响微生物的生长和代谢[1,2]。婴儿2岁前其肠道菌群呈多样性变化，稳定性差，易受外界因素如辅食添加、药物和疾病等影响。从辅食添加至断奶，婴儿肠道菌群逐步完成了演替过程，菌群结构趋于成熟，3岁时基本转变为“成人稳定的菌群结构”。
大量研究表明，分娩方式是影响新生儿肠道菌群初始定植的主要因素，阴道分娩儿肠道菌群主要受母体阴道和会阴区域菌群影响，形成与自己母亲相似的微生物群落；而剖宫产儿主要受环境因素影响，母子之间微生物群没有明显“重叠”，且肠道菌群的建立是延迟的，特别是双歧杆菌和类杆菌。张琳团队近期研究发现，剖宫产儿坚持纯母乳喂养可纠正其延迟建立的肠道菌群，使菌群发育趋势逐渐接近阴道分娩儿，并能降低远期感染性疾病和过敏性疾病发生风险[3]。也有研究显示围生期抗生素暴露可增加儿童期晚发疾病风险，如哮喘、肥胖、炎性肠病和其他过敏和慢性炎性疾病[4]。母孕期预防性使用抗生素(如青霉素、氨苄西林或氨苄西林加红霉素)可影响生命早期肠道微生物构成[5,6]，但效应与暴露时间的关系尚待确定。相继的研究也证实了生命早期抗生素暴露可延迟肠道菌群建立，并与远期特应性皮炎、哮喘、肥胖发生风险和婴儿认知发展存在关联[7,8]。
二、生命早期肠道菌群失衡与远期疾病风险
“健康和疾病发育起源假说”表明，从受孕到生后2岁（即生命早期1000天）不仅是生长发育关键时期，也是肠道菌群发育和各系统迅速成熟时期，会受到母体和外界诸多因素影响，且此时期肠道微生物群多样性和变异性很高，任何扰动均可影响微生物群定植和代谢活动，改变宿主营养和免疫功能，增加远期疾病发生风险[9]。生命早期肠道菌群失衡可通过影响免疫系统发育，与远期过敏性疾病发生存在关联。研究表明过敏性疾病患儿追溯其生命早期即发生肠道菌群失衡，表现在菌群多样性降低，以双歧杆菌、乳酸杆菌和拟杆菌降低显著，提示生命早期肠道菌群失调先于过敏症状的出现[10,11,12]。Bisgaard等[13]发现，婴儿期肠道菌群多样性减低可增加其6岁时过敏性鼻炎发生风险。生命早期抗生素暴露可增加远期花粉症、湿疹、食物过敏和哮喘的发生风险[14]。
肠道菌群不仅参与胆固醇、脂类代谢，还对肠道不易消化的寡糖、多糖以及蛋白质进行酵解产生短链脂肪酸，为肠道正常菌群生长繁殖提供营养和能量，故肠道菌群失衡在营养代谢相关疾病发生发展中发挥重要作用。
对于营养不良患儿来讲，其肠道菌群发育的最大特点是发育迟滞或异常，即肠道菌群没有像健康儿童一样随着年龄增长而逐步成熟，主要体现在变形菌门数量增高和菌群α多样性降低。“不成熟”肠道菌群不能适应随年龄增长而发生的饮食结构变化，从而阻碍了宿主对营养物质的消化吸收。蛋白摄入量减少，特别是色氨酸摄入量不足可导致细菌合成维生素B3减少，进一步影响肠上皮细胞抗菌肽合成，导致上皮细胞结构损伤，引发黏膜免疫失衡，低蛋白更加速了肠道菌群失衡程度。
肥胖儿童肠道菌群构成不同于正常体重儿童，肠道中促炎细菌丰度增加，抗炎细菌丰度减少[15]，且金黄色葡萄球菌数量增多[16]。大型出生队列研究显示，孕期母亲超重，其子代BMI增高；1月龄时肠道脆弱拟杆菌丰度与10岁时BMI呈正相关[17]。妊娠晚期应用抗生素可增加子代肥胖风险[18]。
肠-脑-微生态轴(gut-brain-microbiota axis ，GBMAx)是肠和大脑之间相互作用的双向通信系统[19,20]。越来越多研究表明，生命早期肠道菌群失衡与远期儿童精神心理类疾病发生风险存在关联，GBMAx参与了孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)的发病机制。生命早期是大脑发育“关键时期”，肠道菌群失衡可能通过GBMAx成为ASD的潜在危险因素。研究表明自闭症患儿存在肠道菌群发育落后，影响多种神经递质合成[21]。Lavebratt等[22]也发现胎儿期和生后前两年抗生素暴露与青少年期精神障碍包括睡眠障碍、注意缺陷多动障碍和行为障碍等风险增加有关。
因此，在关注生命早期肠道菌群健康发育同时应综合多因素维护，以保证婴儿健康成长。
三、生命早期微生态学干预在预防疾病中的意义
生命早期肠道菌群失衡与远期疾病间是因果关系，还是相关关系？还需更深入研究说明。研究目的是力图在生命早期采用微生态学策略调控肠道菌群结构，帮助及早建立肠道微生态平衡，以达到防治疾病的目的。焦点在于采取何种方法和途径达到精准靶向防治？
目前国际上将微生态制剂分为3个类型，益生菌(probiotics)、益生元(prebiotics)和共生元(synbiotics)，通过调整肠道菌群构成和功能，改善肠道生境，恢复微生态平衡达到促进健康和防治疾病目的。Wickens等[23]研究显示母孕后期及子代生后2年内补充乳酸杆菌，可降低远期湿疹发生率。Avershina等[24]研究发现母孕后期和产后3个月内补充益生菌，可降低子代特应性皮炎发病率。王晶等[25]系统评价显示，生命早期益生菌干预可预防湿疹和食物过敏，但对哮喘和过敏性鼻炎无预防作用，机制需进一步研究。
2015年国际过敏组织(World Allergy Organization, WAO)在益生菌预防过敏性疾病指南中指出，尽管目前使用益生菌预防儿童过敏疾病证据不足，但以下情况使用益生菌可以获益，有过敏家族史的孕母妊娠后期使用；过敏高风险婴儿母亲哺乳期使用；过敏高风险婴儿生后即刻使用。推荐鼠李糖乳杆菌GG(LGG)、乳双歧杆菌(B.lactis)和其他双歧杆菌或混合菌株[26]。对特定共生元组合（scGOS/lcFOS+短双歧杆菌M-16V）配方奶粉，也有研究显示可提高婴儿肠道双歧杆菌比例，抑制潜在病原体，促进肠道菌群发育，维护机体健康[27]。
相对于添加scGOS/lcFOS的整蛋白配方，在中国健康婴儿中评估添加了共生元（scGOS/lcFOS+短双歧杆菌M-16V）的部分水解蛋白配方的作用，除保证婴儿生长发育以外，有更好的胃肠道舒适度，降低婴儿反流或呕吐的发生率，对肠道菌群发育产生积极作用[28]。虽有研究显示生命早期抗生素暴露同时补充益生菌和/或益生元可增加肠道双歧杆菌丰度，降低肥胖发生风险[29] ，但生命早期益生菌干预预防远期肥胖的证据仍不充足。荟萃分析显示，生命早期补充益生菌对于婴儿肠绞痛有积极作用，可缩短婴儿哭闹时间，其中罗伊氏乳杆菌证据水平最高[30,31,32]。对于肠易激综合症有限的研究显示，益生菌可改善腹痛、腹部不适和腹胀症状，证据水平较低，机制有待进一步研究。目前研究证据不足以支持使用益生菌治疗婴儿便秘和胃食管反流[33]。研究表明添加短链低聚半乳糖、长链多聚果糖(scGOS/lcFOS)和短双歧杆菌M-16V的共生元配方奶粉有助于剖宫产儿中肠道双歧杆菌定植[34]，认为共生元配方奶粉可能对菌群失调高风险婴儿肠道正常菌群产生长期有益影响。
总之，生命早期采用微生态策略防治疾病的研究结论异质性较大，主要与研究事件、人群、方法和环境因素等差异有关，且在使用微生态制剂的种类、剂量、给药时间，疗程，以及有效性等方面也尚未明确，需要大规模、高质量队列研究加以验证，并需长期随访。
四、总结与展望
生命早期肠道菌群的初始定植和演替是一个复杂而连续的过程，并受诸多因素如分娩方式、喂养方式、抗生素暴露、疫苗接种以及疾病等影响，在此时期任何因素导致肠道菌群失衡均会增加婴儿远期疾病如过敏性疾病、肥胖、代谢性疾病，以及神经精神系统等疾病的发生风险。生命早期微生态学干预可扶正肠道菌群结构、维护微生态平衡、诱导免疫发育，达到防病治病作用。但在此方面的研究结果异质性较大，主要与多种因素如种族、地域、居住环境、生活方式等影响有关，还需大规模、高质量研究加以证实。
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最后编辑于 2024-10-16 · 浏览 679
