哮喘领域研究进展回顾

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整理资料，发现论坛报2023-02-02（A6)，《哮喘领域研究进展回顾》没有收录，这对了解哮喘这个对人类最高危及生命风险的病种，应该收录，

前期已作过“论哮喘”【1】专题研究，发现中国社会群体对哮喘认知度很差，规范治疗仅5%，而全国哮喘发病率有3000 多万人，还有95%没有获得规范治疗。这么大的群体分散在全社会各角度，重度哮喘病人，随时有可能发生喉头窒息致死，这后果，就是导致严重医患纠纷。

福建高速堵车，一司机哮喘急发死亡，媒体上指责无良司机堵塞生命通道，致死亡。就是高速 堵车这单一原因吗？浙二医院呼吸专家对此发文评论：要加强哮喘 患者科学管理，本人跟帖，支持点赞，并补充一条，要加强民众医药科学教育，备好自我急救气雾齐用药。

后续一新文献【2】，介绍 哮喘治疗方面的生物制剂进展 ，这是最新学术动态，晚于本文（2023 论坛报），但本文仍有收录价值。

2024-09-03，7：1-0 记录，辛老师

文献

【1】【原创】论哮喘

【原创】论哮喘

【2】嗜酸性粒细胞靶向治疗 ---重度哮喘治疗领域的新进展

嗜酸性粒细胞靶向治疗 ---重度哮喘治疗领域的新进展

【3】雷暴哮喘 到底怎么回事

雷暴哮喘 到底怎么回事

本文标题：

哮喘领域研究进展回顾

作者：复旦大学附属中山医院 金美玲

2022年 专家盘点

1，指南及相关内容进展

2，哮喘发展模式及相关内容研究进展;

3，哮喘的影像学研究进展;

4，过敏原免疫治疗研究进展;

5，哮喘的生物治疗研究进展;

5，1，生物疗法在儿童和成人重症哮喘治疗中的作用机制

5，2，生物疗法在儿童和成人重症哮喘治疗中的安全性;

5，3，生物疗法需要解决的问题;

6，小结;

论坛报，2023年02月02日A5-A6)版

原文：

哮喘领域研究进展回顾

作者：复旦大学附属中山医院 金美玲

在过去一年中，虽然医学界的研究重点仍侧重于新型冠状病毒感染（COVID-19），但研究者们在解决与哮喘相关的关键问题方面取得了重要进展，特别是大量队列研究结果的发表为哮喘的预防、诊断和个性化治疗提供了依据。

本文主要回顾了2022年发表在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）、《柳叶刀》（Lancet）、《美国医学会杂志》（JAMA）以及《英国医学杂志》（BMJ）等杂志上的哮喘临床和基础研究成果，旨在为临床医生提供关于哮喘研究和治疗的参考。

2022年 专家盘点

1，指南及相关内容进展

2022年5月3日，全球哮喘防治创议（GINA）更新了《2022版全球哮喘管理和预防策略指南》（GINA 2022），结合最新循证医学证据，为哮喘管理提供指导意见。

在哮喘严重程度定义的部分，考虑到“轻度哮喘”定义的实用性和相关性尚不清晰，在决定未来的治疗方面未显示出明显的价值，且“轻度哮喘”经常被误解为患者处于低风险，不需要控制治疗，实际上高达30%的哮喘死亡发生在症状不频繁的患者中。因此，经大量讨论后，GINA2022建议在临床实践中尽可能避免使用“轻度哮喘”的术语，代之以描述患者症状控制情况和当前治疗的危险因素，如果使用，应提醒其哮喘恶化的风险以及使用含吸入性糖皮质激素（ICS）治疗的必要性。在哮喘的诊断方面，GINA2022调整了诊断流程图以强调诊断检测方法应根据患者是否接受控制药物治疗而调整，并明确了检测的注意事项（图1、表1）。

到“轻度哮喘”定义的实用性和相关性尚不清晰，在决定未来的治疗方面未显示出明显的价值，且“轻度哮喘”经常被误解为患者处于低风险，不需要控制治疗，实际上高达30%的哮喘死亡发生在症状不频繁的患者中。因此，经大量讨论后，GINA2022建议在临床实践中尽可能避免使用“轻度哮喘”的术语，代之以描述患者症状控制情况和当前治疗的危险因素，如果使用，应提醒其哮喘恶化的风险以及使用含吸入性糖皮质激素（ICS）治疗的必要性。在哮喘的诊断方面，GINA2022调整了诊断流程图以强调诊断检测方法应根据患者是否接受控制药物治疗而调整，并明确了检测的注意事项（图1、表1）。

目前，各指南中对于哮喘诊断的检测项目和检测顺序均未达成共识，欧洲呼吸学会（ERS）成立工作小组，使用GRADE方法评估8个PICO（对象，干预，对照，预后）问题，结合患者的真实体验，发布了《ERS2022成人哮喘诊断指南》（以下简称《指南》）。该《指南》支持第一秒用力呼气量（FEV1）/用力肺活量（FVC）小于正常值下限（LLN）或 ＜0.75应视为支持哮喘诊断，并应立即进行舒张试验；对于肺功能未显示阻塞的患者，可按顺序进行呼出气一氧化氮（FeNO）、呼气峰流速（PEF）变异率或支气管激发试验。FeNO 的临界值为40 ppb时，具有最佳的灵敏度和特异性，而FeNO 的临界值为50 ppb时具有＞90%的高特异性，并支持哮喘诊断。但FeNO值＜40 ppb不能排除哮喘。吸烟、气道管径收缩、接受ICS和抗IL-4/IL-13Rα抗体治疗可显著降低FeNO值。如果肺功能正常且无其他可用的肺功能测试（包括支气管激发试验等），可考虑14天为一个周期连续监测PEF，如PEF出现20%的变化，则可认为支持哮喘诊断；PEF变化 ＜20%则不能排除哮喘。接受常规ICS治疗的患者PC20-M（乙酰甲胆碱激发浓度导致使FEV1下降20%）或PC20-H （组胺激发浓度导致使FEV1下降20%） ＜ 16 mg·ml-1时，支持哮喘诊断。

2，哮喘发展模式及相关内容研究进展

近年来，哮喘发展模式相关的队列研究结果陆续发表。

一项大型队列研究对1973—2013年间在瑞典出生的4079878名个体进行了长达46年的随访，确定了与出生胎龄相关的哮喘风险，早产与儿童到成年中期哮喘风险增加有关。提示对于早产儿需要长期随访直至成年，以便及时发现和治疗哮喘。

墨尔本特应性队列研究（n=620）通过收集从出生至24个月的5~18个时间点的体重和身高数据确定出5条体质指数（BMI）轨迹，与具有“平均”轨迹的儿童相比，“早期较低和追赶”与“持续较高”BMI 轨迹的儿童在 18 岁时患哮喘的风险更高。这些轨迹还与18 岁时FEV1/FVC的水平较低和呼出气一氧化氮（FeNO）水平较高相关。

高BMI在哮喘的进展中起着关键作用。在塔斯马尼亚的纵向健康研究（n=4194）中，在参与者5~43岁之间的8个时间点记录体重和身高，建模开发BMI轨迹。结果显示，从儿童期到中年，儿童平均体重增加且BMI较高的参与者发生成人哮喘的风险较高。同时，这项长达60年、跨越两代人的队列研究还显示，早在妊娠之前，父亲的“高BMI”轨迹增加了子女患哮喘的风险。因此，鼓励个体在一生中保持正常的BMI可能有助于减轻成人和后代哮喘的负担。

2022年是美国国立卫生研究院心肺血液研究所（NHLBI）开展的纵向队列研究重症哮喘研究项目（SARP）-3的第17年，有研究者利用其中的数据探索了肥胖相关胰岛素抵抗（IR）在哮喘气流受限中的作用。研究结果显示，IR在哮喘中很常见，与肺功能降低、肺功能加速丧失以及支气管扩张剂和皮质类固醇治疗反应性差有关。有学者进一步研究了气道中的主要抗炎蛋白CC16在超重/肥胖哮喘中的潜在作用，揭示了气道/循环CC16与BMI呈负相关，可能介导超重/肥胖者哮喘的发展，增加哮喘严重程度。

虽然小气道病变是哮喘的一个特征，但其与相关哮喘结局的关系尚不清楚。在ATLANTIS这一观察性队列中，评估了小气道参数与哮喘控制、病情恶化和生活质量的相关性。肺容量、脉冲振荡测定、多次呼吸氮冲刷（MBNW）和用力肺活量中间50%的用力呼气流速（FEF25-75）与哮喘控制及哮喘急性发作显著相关。在另一项ATLANTIS事后分析中，研究者评估了持续性气流受限（PAL）在不同严重程度的哮喘患者中的患病率、临床特征和影响。PAL不仅存在于重症患者中，也存在于相当比例的轻度疾病患者中。在轻度哮喘患者中，PAL与嗜酸性炎症和更高的恶化风险相关。因此，对于存在PAL的轻度哮喘患者应该考虑增加治疗强度。

3，哮喘的影像学研究进展

肺部影像在哮喘领域的研究逐年深入。定量计算机体层摄影（CT）可以发现小气道病变和肺过度充气。来自SARP-3队列研究的结果显示，定量CT中肺容量的逐点区域变化可预测未来的肺功能下降和急性发作。在另一项对SARP-3参与者的基线和第3年的CT肺部扫描的纵向分析中，放射科医生设计了黏液栓评分，对黏液栓评分的变化与肺功能和CT空气潴留的变化进行了分析，确定了黏液栓是一种持续的哮喘表型，黏液栓的变化在哮喘气流阻塞的进展中起到了重要的作用。 慢性阻塞性肺疾病（COPD）和哮喘患者在CT疾病相关特征方面既有相似之处，也有差异。穆斯林（Moslemi）等利用定量CT成像和机器学习鉴别COPD和哮喘，根据受试者影像提取了93个CT特征后，采用混合特征选择来确定最佳数量的特征。结果显示，仅通过七种CT特征的子集，利用机器学习可以中高精度地区分COPD和哮喘。

另有研究者探寻了超短回波时间（UTE）脉冲序列的磁共振成像（MRI）在评估支气管壁厚度方面与CT的准确性和一致性。证实MRI-UTE是一种准确可靠的无辐射方法，可以评估哮喘患者的支气管壁尺寸，并具有足够的空间分辨率来区分重度哮喘和非重度哮喘。

经胸超声检查（TUS）是几种胸膜-肺疾病诊断过程中公认的补充工具。研究者对72例被诊断为重度未控制哮喘的受试者进行高分辨（HR）CT扫描，并将其作为参考标准与TUS结果进行比较，TUS在提示过度充气和远端气道炎症方面显示出高度敏感性和特异性。

4，过敏原免疫治疗研究进展

过敏性哮喘患者容易出现呼吸道感染和哮喘急性发作，目前尚不清楚这种易感性是由季节性还是常年性过敏引起的。沃尔克（Woehlk）等观察了1995—2014年间接受过敏原免疫治疗的18~44岁哮喘患者，随访3年，研究结果提示，过敏原免疫治疗可有效降低季节性和常年性过敏性哮喘患者的急性发作和下呼吸道感染风险。与季节性过敏相比，常年性过敏患者呼吸道感染和急性发作的风险较低。

重度哮喘是过敏原皮下免疫治疗（SCIT）引起严重全身反应的危险因素。蒂莫西（Timothy）等比较了接受SCIT的重症哮喘患者与轻度哮喘患者严重全身反应的发生率，接受SCIT的65855例患者（1072例重症哮喘患者）中共有4415例发生严重全身反应，重症哮喘组中的发生率为0.239%。重症哮喘组与轻度哮喘组之间的3~4级严重全身反应的发生率没有差异。

5，哮喘的生物治疗研究进展

重症哮喘患者生活质量下降、固定气道受限、住院和死亡风险增加，需要生物制剂来减轻疾病负担。布鲁塞尔（Brussell）和科佩尔曼（Koppelman）教授于2022年初在《新英格兰医学杂志》发文，概述了对哮喘患者2型炎症和现有生物疗法的最新认识，包括这些生物疗法在儿童和成人重症哮喘治疗中的作用机制、疗效和安全性。

5，1，生物疗法在儿童和成人重症哮喘治疗中的作用机制

重症哮喘的炎症通路由高2型炎症（type 2-high）或低2型炎症（type 2-low）驱动。2型高嗜酸性粒细胞性气道炎症见于变应性哮喘，暴露于变应原、污染物、病毒或细菌之后，气道上皮细胞释放警报素，如白介素（IL）-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）。髓系树突状细胞将变应原与共刺激分子呈递给CD4+ 2型辅助T（Th2）淋巴细胞。上皮细胞释放的警报激活2型固有淋巴样细胞（ILC2）。Th2细胞和ILC2细胞均产生大量2型细胞因子IL-4、IL-5和IL-13。IL-4在初始CD4+ T细胞向Th2细胞分化过程中起关键作用，并驱动B淋巴细胞的IgE同种型转换。IL-5促进嗜酸性粒细胞增殖和分化，延长嗜酸性粒细胞生存期，并且激活嗜酸性粒细胞；嗜酸性粒细胞释放半胱氨酰白三烯和毒性颗粒，引起组织损伤，加重气道慢性炎症，导致哮喘急性发作。IL-13诱导上皮细胞中的酶诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达；引起黏液分泌过多，刺激气道平滑肌细胞收缩。IL-4和IL-13在从血液循环向气道黏膜募集嗜酸性粒细胞方面发挥重要作用，通过嗜酸性粒细胞的胞外诱捕网、夏科-莱登结晶和嗜酸性粒细胞过氧化物酶生成的氧化剂，气道嗜酸性粒细胞介导黏液堵塞的形成，并促进高2型炎症重症哮喘的慢性气流阻塞。

低2型炎症哮喘包括寡细胞型哮喘和中性粒细胞型哮喘。1型辅助性T（Th1）和17型辅助性T（Th17）CD4+T淋巴细胞可通过肿瘤坏死因子α（TNF-α）、γ干扰素、IL-6、IL-17A和CXC趋化因子配体8（CXCL8）刺激中性粒细胞性炎症。警报素TSLP和IL-33可能参与肥大细胞和气道平滑肌细胞之间的交互作用，促发气道高反应性。

5，2，生物疗法在儿童和成人重症哮喘治疗中的安全性

对口服糖皮质激素依赖性重症哮喘患者进行的随机对照研究（RCT）表明，美泊利珠单抗、贝那利珠单抗（benralizumab）或度普利尤单抗（dupilumab）附加治疗可减少糖皮质激素用量，并降低哮喘急性发作率。研究者检索了考克兰图书馆（Cochrane Library）2022年2月7日之前发表的美泊利珠单抗、瑞替珠单抗（reslizumab） 和benralizumab相关的RCT，对先前发表的综述（2015年初次发表，2017年第一次更新）进行第二次更新，评估了抗IL-5 治疗与安慰剂相比，对成人和儿童哮喘急性加重、健康相关生活质量 （HRQoL）和肺功能的影响，分析结果支持抗IL-5治疗作为严重嗜酸性粒细胞性哮喘和症状控制不佳患者标准治疗的辅助手段。这些治疗使这一人群的哮喘发作率大约减半，但是HRQoL评分和肺功能改善的证据有限，可能无法达到临床可检测的水平。最近，tezepelumab（靶向上皮细胞警报素TSLP）已在更广泛的患者人群（包括低2型炎症重症哮喘患者）中显示出疗效。2022年3月在《柳叶刀》杂志发表的一项在7个国家进行的Ⅲ期RCT（SOURCE）提示tezepelumab可显著降低基线血嗜酸性粒细胞计数≥150 个/μl重症哮喘患者的口服糖皮质激素剂量。另外，斯韦里尔德（Sverrild）等探究了tezepelumab对哮喘患者甘露醇气道高反应性的影响，证实了tezepelumab可以降低气道高反应性（AHR）患者的比例，并减少支气管肺泡灌洗液（BALF）和气道组织中的嗜酸性炎症。

5，3，生物疗法需要解决的问题

目前关于哮喘的生物靶向治疗还有另外几个问题需要解决。第一，重症哮喘患者应用单克隆抗体的免疫原性风险有多大？出现中和性药物抗体可能会削弱药物效果，需要在应答不良的患者中探索并进行治疗药物监测。第二，重症哮喘患者需要接受多长时间的生物制剂治疗？需要开展长期研究，以评估生物制剂对哮喘病程的影响。第三，需要在特殊人群（如儿童、青少年和孕妇；临床注册试验中遗传家系未被充分代表的人群；以及老年患者）中收集关于生物疗法的更多疗效和安全性数据。

6，小结

支气管哮喘作为呼吸系统一类常见慢性疾病，其具体发生机制未完全明确，会对人类健康产生严重危害。本文从指南、哮喘发展模式、生物治疗等角度对2022年哮喘领域的研究进展进行总结，期望这些研究结果为临床诊疗提供有力证据。

综合周刊2023年02月02日A6版.pdf

综合周刊2023年02月02日A5版.pdf