【原创】论哮喘

论哮喘辛学俊2011，10，12-131，发起哮喘话题讨论的背景
过敏体质是药物过敏反应的最大根源。对哮喘、荨麻疹、过敏性鼻炎等患者要特别注意。
国内在讨论“头孢菌素类需不需要做皮试？”中，本人在报告中曾提出：过敏体质病人对任何物品都有可能过敏，这是一个难以预测的危险对象，把头孢可能引起过敏责任混杂在众多复杂危险因素之中，而最终归属到医务人员头上，无形中以文件形式在医务人员头上架上一把刀，所有致死因素都归结医务人员头上。
文献[1]：28岁孕妇,哮喘史,入院后用药：罗红霉素（罗力得）片,青霉素静滴,头孢唑啉静滴,住院16天，出院带药头孢拉定胶囊24粒,在家服2粒后10分钟死亡。分析，基本符合头孢拉定胶囊引起过敏反应，以前曾发生头孢氨苄过敏，药典规定头孢拉定中头孢氨苄含量不得超过5％。
文献[2]女,43岁,有支气管哮喘病史7年,每年6～8月加重,无青霉素过敏史。2001-08因气喘、咳嗽、咳痰3ｄ就诊，诊断:支气管哮喘合并感染。治疗:青霉素720万Ｕ加地塞米松10ｍｇ静脉点滴,每日1次,皮试阴性后注射治疗，3ｄ后病人症状好转,停地塞米松,继续青霉素静滴。第4ｄ青霉素静滴约5ｍｉｎ后猝死，尸检报告:支气管高度痉挛,喉头高度水肿，专家会诊分析,确诊为青霉素延缓过敏反应致死。
病例3：本地1例医务人员，其父有哮喘史，本人哮喘病史，注射头孢噻肟第4天过敏休克。后多次因感染向本人咨询如何用药。
病例4：2002，1，23，女、25岁，服来立信（左氧氟沙星）2盒，停药一周，同居，停药后约20天停经，怀孕，该胎儿保胎还是流产?其母有习惯性流产，本人想保胎。

经孕妇用药咨询后保胎，产下一健康婴儿。但小儿爷爷（即咨询者）系医务人员，能理解喹诺酮类药不会致哮喘，但不理解为何小儿会过敏体质？

各地有关头孢菌素类药物皮肤过敏试验的讨论中，都要求，在用药前应仔细询问患者有否过敏体质，包括有有无药物过敏史、食物过敏史及过敏性疾病史（如哮喘、荨麻疹）等，并记载于病历上。如需皮试，由医生在医嘱或处方上注明[3]
本人在安全用药的学术报告中，强调第一因素：人的因素。人的因素太复杂。
为何人会得哮喘？临床内科学认为70%基因遗传（张季平主编，天津科学技术出版社，1999年第一版1436页）。笔者关注了国际上相关报告，现将目前收集资料汇总如下，并对对哮喘治疗进展作一汇报 。
2，哮喘因素研究
2，1，美国研究，孕期压力大,孩子多”敏感”，健康报,2008,6,7(A7版)

最新研究报告，如果准妈妈们在怀孕期间承受了过大压力的话，那么她们的孩子出生后将很有可能患上哮喘病之类的过敏性疾病。研究人员对那些“压力母亲”的孩子进行了血液成分分析，发现他们血液中的IgE水平要远远高于普通的孩子，而IgE正是与哮喘等过敏症密切相关的一种抗体分子。
　“母亲在孕期承受过大压力会使孩子出生后对各种过敏源更加敏感，也就是说即使普通人不容易引起过敏反应的致敏源浓度也能使这些孩子发生过敏反应。”来自波士顿哈佛大学医学院的罗莎琳德·莱特博士说。她的同事朱奈特·皮特解释，过大的压力会使这些孕期的母亲体内的免疫系统更容易被激活，同时这样压力引起的体质改变还会传递到她们的孩子身上。
　　这项研究已经得到了美国国家心脏协会、肺脏协会和血液协会的资助，对315名生活在城市的准妈妈和她们的孩子进行跟踪研究。
首先研究人员就她们的压力情况进行问卷调查，发现财政状况、家庭状况、社会安全感、医疗状况和社交问题成为主要的压力来源。同时，研究人员对每个母亲卧室的微尘数量和出生后孩子的血样进行检测。此外，为了对压力造成的影响做个客观的评估，研究人员还对母亲的怀孕年龄、种族、吸烟史、教育情况、过敏史和孩子性别、出生季节等可能影响到实验结果的因素进行了排查。最后发现孕期压力是能引起孩子血液中IgE浓度和活性上升的重要原因。
“如果一个母亲有3个或更多的负性因素的话，通过检测脐带血可发现她们的孩子IgE异常的可能将上升12%。”
2，2，加拿大研究，妈妈压力大，孩子哮喘多，健康报2008，3，7，（8版），
加拿大一项最新研究显示，母亲如果长期抑郁或焦虑，她们的孩子患哮喘的几率比其他孩子要高。

　　该研究对1.4万名1995年出生的孩子的7年健康记录进行了分析，发现承受长期慢性压力的母亲，她们的孩子比其他孩子患哮喘几率高25%。
　该研究负责人、加拿大马尼托巴大学教授科兹斯基博士说，根据他们的研究，即使排除了其他导致哮喘的主要危险因素，如遗传、妈妈的哮喘病史等，母亲的压力仍然与孩子患哮喘有着显著的关系。
　目前研究人员还不能确定母亲的压力是如何影响孩子患病的。但科兹斯基说，抑郁或焦虑的母亲更容易沉溺于一些众所周知的可能引发孩子患哮喘病的行为，例如抑郁或焦虑的母亲会通过吸烟缓解情绪，而二手烟可能导致孩子患哮喘病。
　此外，抑郁的母亲不愿与孩子多交流，这也可能是原因之一。研究者在对老鼠的实验中发现，母鼠对幼鼠缺乏关怀和注意，幼鼠就会有不正常的免疫和应激反应。
2，3，孕妇妊娠期吸入尾气增加幼儿患哮喘病风险www.PharmNet.com.cn　2009-02-17　新华网　
生意社2月17日讯　一项利用婴儿脐带血所做的研究发现，汽车尾气污染与胎儿发育过程中出现的一种基因的变化有关，增加了幼儿患哮喘病的风险。这是科学家首次把污染和基因变化联系在一起。
研究人员研究了在肺部存在的基因ACSL3，并利用背包监测仪监测母亲在怀孕期间所接触的多环芳香烃（PAHs）的水平，多环芳香烃是交通污染严重区域存在的一种燃烧产生的物质。
　研究人员发现，支配基因活化的化学变化与怀孕期间接触高水平的多环芳香烃有明显联系。研究人员指出，虽然还需要进行更大范围的研究来支持上述发现，但基因ACSL3的变化能帮助在早期诊断与污染有关的哮喘病。

此前曾有研究表明，基因ACSL3在细胞膜的构造中发挥作用，但还需要更多研究来解释这种基因在哮喘疾病中的作用。
　　此项研究负责人、美国辛辛那提大学环境遗传学中心主任何淑薇博士说，研究数据显示，在胎儿发育的关键时期，环境因素会影响基因并在日后诱发疾病。何淑薇还说，发现哮喘病的早期症状可以帮助高污染区25%的孩子远离这种疾病。
上述研究成果发表在美国第一公共科学图书馆的刊物上。
2，4，出生前后暴露于抗生素增加哮喘风险
作者：李妍编译 来源：中国医学论坛报 ，中国医学论坛报，2011，6，30，（A4版））
美国和挪威联合研究显示，胎儿期或出生后1年内暴露于抗生素，可轻度增加儿童哮喘风险。论文发表于《儿科学》[Pediatrics 2011，127（6）：1125]杂志。
研究者选取胎儿期和出生后1年内暴露于抗生素相关文献23篇。结果为，在出生后1年内应用抗生素的研究（n=20）中，集合OR为1.52，与前瞻性研究（n=12，OR=1.25）相比，回顾性研究（n=8）估计的哮喘集合风险更高（OR=2.04）。在校正呼吸系统感染的研究（n=5）及评估2年后哮喘风险研究（n=3）中，估计集合风险略降低（OR均为1.16）。在胎儿期接触抗生素的研究（n=3）中，集合OR为1.24。

2，5，女性孕期心情差易使孩子患哮喘
作者：Rachel L. Miller 来源：《过敏、哮喘和免疫学记录》发布时间：2011-7-13 13:18:17
美国一项最新研究成果显示，如果女性怀孕期间心情焦虑和抑郁，孩子出生后患哮喘的几率会明显提高。
这项研究由美国哥伦比亚儿童环境健康中心的研究人员完成，研究涉及279名妇女。在被调查对象中，约70%的母亲承认，她们在怀孕期间曾高度焦虑或抑郁，结果她们的孩子在5岁前都患有哮喘。

研究人员指出，这表明母亲怀孕时的心情好坏，会对孩子呼吸系统产生影响。了解两者之间关系，将有助于医务人员采取更有效的干预措施。
研究人员说，对怀孕期间心情不好的妇女来说，应该密切观察孩子出生后的呼吸状况，然后通过是否存在咳嗽特别是夜间咳嗽等一系列症状判断孩子是否患上哮喘症。
最新研究成果刊登在7月号美国《过敏、哮喘和免疫学记录》杂志上。（来源：新华网 高原）

2，6，妊娠期高磁场暴露或增后代哮喘风险
来源： 中国医学论坛报 2011-08-11 A04 国际新闻
《儿童和青少年医学文献》
美国一项研究显示，妊娠期间暴露于高水平磁场（MF）女性的后代哮喘风险较高。论文于2011年8月1日在线发表于《儿童和青少年医学文献》（Arch Pediatr Adolesc Med）。
该项前瞻性队列研究纳入801名妊娠女性，评估每日MF暴露情况，并对其后代随访13年。
结果为，共626例儿童被诊断为哮喘。在校正后，妊娠期间MF暴露每增加1 mG，后代哮喘发生率增加15%；与母亲低MF暴露（中位24小时≤0.3 mG）的儿童相比，母亲高MF暴露（中位24小时＞2.0 mG）者哮喘发生率增加3.5倍，母亲中等MF暴露（中位24小时0.3~2.0 mG）者哮喘发生率增加74%。
2，7，早产增加日后罹患哮喘风险
（来源：中国医学论坛报 日期：2011-05-19（A5版）
　　瑞典一项研究显示，随着出生时不成熟程度的增加，早产儿日后罹患哮喘风险升高。论文5月9日在线发表于《儿科学》（Pediatrics）杂志。
　　研究纳入1100826例6~19岁青少年参试者，将2006年间至少1次吸入糖皮质激素（ICS）处方作为提示哮喘的主要指标。
结果为，出生时的孕周数与日后ICS使用量呈负相关。与孕39~41周出生者相比，随着出生时孕周数减少，ICS使用的比值比（OR）升高，校正混杂因素后的结果为：孕37~38周出生者OR为1.10 ；孕23~28周出生者OR为2.28。这一趋势无性别差异。

3，当前哮喘治疗进展
7月29~31日，2011 GSK哮喘＆慢阻肺高峰论坛在成都召开。会议交流最新进展。
3，1，哮喘控制现状不容乐观

哮喘控制不足是全球需要应对的问题。流行病学调查结果显示，87%患者未达哮喘控制，进而导致其频繁接受住院或急诊治疗风险显著升高。更令人遗憾的是，84%的患者未意识到其哮喘控制不佳，对哮喘控制的自我评估过分乐观。究其原因，哮喘严重程度被低估，而哮喘控制情况又被过高估计，其后果是哮喘治疗不足。
3，2，哮喘控制的最佳治疗策略是什么？
快速、完全达到哮喘症状控制可提高患者对治疗的依从性，使哮喘治疗的长期目标更易于达到。在进行哮喘降级或降级治疗过程中，吸入性糖皮质激素（ICS）/长效β2受体激动剂（LABA）联合治疗较ICS单药治疗维持哮喘控制的可能性更大。
研究结果表明，应用沙美特罗/氟替卡松联合治疗，约80%患者能够达到并维持哮喘良好控制（图1），急性加重事件及重度急性加重事件减少，生活质量因此获得明显改善。当哮喘控制达到8周，患者未来哮喘不稳定风险显著下降。

布地奈德/福莫特罗只能使约17%的患者达到哮喘控制（图2）。与之相比，无论是无症状日还是每日缓解药物使用频率，沙美特罗/丙酸氟替卡松（舒利迭）使患者达到的哮喘控制状态都更接近GINA目标。
3，3，哮喘控制需要长期管理 [5]
哮喘需要长期规范管理。FAS研究显示，接受沙美特罗/氟替卡松治疗3年后，大多数患者哮喘得到了良好控制，气道炎症持续改善。

持续固定剂量维持治疗对哮喘患者的长期管理同样重要。采用以达到和维持全面哮喘控制为目标的治疗策略，长期治疗能使哮喘患者气道高反应性逐步改善。
3，4，婴幼儿期哮喘的早期诊断策略
国外研究显示，65%的儿童哮喘患者未被及时诊断，导致无法及时、规范治疗，急诊率上升。对有喘息病史、疑为哮喘的婴幼儿，提出5种诊断模式
3，5，儿童哮喘治疗应充分抗炎，达到并维持哮喘控制
调查显示，未控制哮喘患儿中更多出现哮喘急性发作，并因哮喘需急诊治疗或住院治疗，显著影响患儿生活质量，且哮喘未控制的患儿成年后肺功能显著降低。
ICS是目前最有效的控制药物，是所有年龄儿童哮喘治疗的首选药物。而且，长期研究显示低剂量吸入激素长期治疗对儿童生长发育、骨质代谢、下丘脑-垂体-肾上腺轴无明显抑制作用。
LABA除了有效舒张气道外，还可抑制肥大细胞释放炎症介质，抑制感觉神经激活、减少血浆渗漏，从而多环节降低气道高反应性。
ICS和LABA联合使用可协同增效。
沙美特罗/氟替卡松可使83.3%的哮喘患儿达哮喘控制，疗效优于孟鲁司特。沙美特罗/氟替卡松组较氟替卡松＋孟鲁司特组产生最佳效应的可能性增加60%；与单用双倍剂量氟替卡松组相比，沙美特罗/氟替卡松组用更少的激素产生更好的疗效。

3，6，儿童哮喘的长期维持治疗
研究比较了患者随机接受沙美特罗/氟替卡松、氟替卡松、沙美特罗治疗一年，后续两年根据需要调整治疗的疗效。在3年结束时，绝大多数患者使用了沙美特罗/氟替卡松治疗。沙美特罗/氟替卡松组维持治疗3年除持续改善症状和肺功能外，更重要的是持续降低大多数患者的气道高反应性（AHR），并使1/3的患者AHR消失。因此，长期治疗给哮喘患者带来更多临床益处。

在哮喘的长期维持治疗中，应有效监测哮喘控制状况，儿童哮喘控制测试（CACT）可有效监测哮喘控制情况，而且便于患者自测，使医生及时了解其哮喘控制情况的动态变化。
4，对乙酰氨基酚,不增加子代哮喘[6]
美国研究,1505名妊娠妇女,69%使用过对乙酰氨基酚,1-3月,7-9月应用该药品,子代哮喘发病率降低显著相关.1个月内服用10.4g(32片)也不增加子代哮喘危险。

5，小结
哮喘患者是个具高风险群体，医疗工作中须络外小心谨慎。询问既往史应认真细致深入。妊娠期干扰因素复杂。国际上治疗哮喘仍是一大课题。

[1]谢萍芳，吴 展，头孢拉定胶囊过敏致死1例，中国现代应用药学2000，17（3）：252-252；

[2]云　马　莉　李　陇，青霉素延缓过敏反应致死1例，中国实用内科杂志，2003，23（7）：448-448；

[3]浙江省医院药事管理质控中心、浙江省护理中心；“关于头孢菌素类药物皮肤过敏试验的建议“（修改稿1），2006年10月

[4]蔡绍曦，哮喘控制的最佳策略与长期管理， 中国医学论坛报 2011-08-25 A13专题

[5]尚云晓，儿童哮喘：早期诊断早期治疗达到并维持哮喘控制， 中国医学论坛报 2011-08-25 A13专题

[6] 中国医学论坛报,2010,1,28,(A4版)