【专题评述】麻醉与肿瘤之间的那些恩怨纠葛（一）

编者按

癌症是导致死亡的主要原因，而手术是一种重要的治疗方式。实验研究和回顾性研究提出了癌症手术麻醉药物的选择可能影响癌症疾病的进程。Bigna S. Buddeberg和Manfred D. Seeberger在《Frontiers in Oncology》上发表了名为《Anesthesia and Oncology: Friend or Foe?》的综述。文章总结了当前癌症手术麻醉药物的选择可能对疾病的预后进程影响，我们结合一些现有证据对该文进行了编译，若有不妥之处，还望大家指正。

引子

吸入麻醉或使用丙泊酚的全凭静脉麻醉( TIVA )是两种最常用的麻醉技术。通过体外研究或回顾性研究，我们暂时无法得到挥发性麻醉剂与 TIVA在癌症手术中 对比的明确结论 。关于阿片类药物对恶性肿瘤生长和复发的潜在影响，目前临床前研究表明，阿片类药物通过 μ- 受体刺激肿瘤生长，并作为免疫抑制剂，促进肿瘤转移扩散。然而，一些回顾性研究表明阿片类药物对肿瘤生长和癌症复发的不利影响目前尚未被前瞻性研究证实。其他常用麻醉剂对癌症患者的潜在影响尚未得到充分研究，目前尚无法得出有效的结论。

简介

根据世界卫生组织的估计，癌症是全球一半以上国家的第一或第二大死亡原因，预计在21世纪，癌症将成为所有国家第一大死亡原因。大多数实体器官肿瘤都适合手术治疗， 60% 的癌症患者接受了肿瘤手术切除， 80% 的人接受了诊断、治疗或姑息治疗的麻醉。尽管癌症治疗取得了进展，但癌症复发和转移仍很常见，并导致了显著的发病率和死亡率。令人担忧的是，越来越多的证据表明，手术和其他围手术期干预措施(如麻醉)创造了有利于残余癌细胞生长和扩散的环境。

癌症复发需要满足两个条件，首先需要有残留的癌细胞作为复发性癌症的种子，其次这些癌细胞需要逃避宿主免疫系统的识别。 原发肿瘤手术切除后的肿瘤细胞播种有4种途径：切除部位残留肿瘤细胞的局部扩散；肿瘤细胞释放到淋巴系统的淋巴结转移；肿瘤细胞释放到循环血液中的远处器官转移；种植转移。 人体有两道防线来抵御肿瘤生长和复发：无需先致敏即可清除癌细胞的先天性免疫系统，以及具有抗原特异性的适应性免疫系统。先天性免疫系统主要由骨髓细胞(单核和多核吞噬细胞)和少数的 NK 细胞组成，先天免疫系统的细胞通过激活 CD4+ T 细胞、 CD8+T 细胞和 B 细胞来启动适应性免疫反应。先天性和适应性免疫系统一起对抗肿瘤细胞。然而，常见的免疫逃逸最终导致了癌症进展。如果肿瘤细胞没有被先天性和适应性免疫反应所消灭，它们就会进入所谓的平衡阶段。在这个阶段，适应性免疫反应不再设法消灭肿瘤细胞，而是使它们处于休眠状态。最终，肿瘤细胞会克服平衡阶段，进入肿瘤生长的逃逸阶段。在这个阶段，肿瘤细胞产生各种细胞因子，如血管内皮生长因子( VEGF )和转化生长因子 -b ( TGF-b )，从而进一步促进肿瘤生长。然而，这些知识大部分来自临床前研究。人体内的过程非常复杂，临床前研究的结果不能直接应用于人体。手术应激反应的影响以及化疗、放疗和其他药物等治疗的效果都能调节人体对癌症治疗的反应。

手术后局部和全身反应导致最初的炎症促进状态，随后是免疫抑制阶段，在此期间身体清除癌细胞的能力降低。在局部层面，肿瘤切除术会引起组织损伤并伴随炎症反应。炎症反应的特征是释放前列腺素、细胞因子、肿瘤坏死因子 α ( TNF-α )和趋化因子。这些体液因子引起了伤口愈合所需的巨噬细胞、嗜中性粒细胞和成纤维细胞的聚集，但也促进残余癌细胞的活化和增殖。此外， 手术影响血液灌注，造成局部缺氧。缺氧会导致缺氧诱导因子-1-α(HIF-1-α)和VEGF的表达。HIF-1-α不仅促进组织修复，还促进残留癌细胞的增殖。VEGF会引起血管生成以及淋巴管扩张，从而促进癌细胞通过血液和淋巴途径逃逸。 研究表明，乳腺癌患者肿瘤复发率的增加与术后伤口并发症密切相关。就系统而言，手术会激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴，这种激活从术中持续到术后 3-4 天，它会导致促肾上腺皮质激素和皮质醇的分泌，从而增加糖皮质激素、儿茶酚胺和细胞因子并最终导致免疫抑制。此外，交感神经系统的激活通过交感神经支配的淋巴器官引起免疫抑制作用。

本综述目的是概述常用麻醉剂对癌症生长和患者生存影响的知识现状。

挥发性麻醉药

越来越多的人认识到，挥发性麻醉药不仅对中枢神经系统有影响，而且对包括免疫系统在内的其他系统也有影响。挥发性麻醉药还通过应激激素水平来间接影响免疫系统，手术可以刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴释放糖皮质激素和儿茶酚胺，深度可控的的吸入麻醉可以改善人体应激，这可以改变全身免疫反应。

大量体外研究调查了挥发性麻醉药对人类癌细胞系的影响。Benzonana等人将肾细胞癌细胞暴露于不同临床浓度的挥发性麻醉剂异氟烷（0.5-2%）中2小时。他们测量了VEGF和缺氧诱导因子(HIFs)的水平，其中高水平的VEGF与预后不良相关。此外，他们还观察了细胞的迁移。暴露于异氟烷的培养物显示出更高水平的HIFs和VEGF，它们含有更多的细胞和更活跃的增殖细胞，并且细胞表现出更强的迁移能力。Iwasaki等人将卵巢癌细胞暴露于高水平的异氟烷（3%）、七氟烷（3.6%）和地氟烷（10.3%）各2小时，并研究与转移相关的基因表达谱。三种挥发性麻醉药都改变了81个转移相关基因中70个基因的表达。Luo等人也研究了异氟烷对卵巢癌细胞的影响。他们将卵巢癌细胞暴露在2%异氟烷中2h，研究参与细胞增殖、血管生成和迁移的标志物的表达。异氟烷暴露增加了胰岛素样生长因子、VEGF和血管生成素的表达，细胞周期进程和细胞增殖也有所增加。Ciharowicz等人将非小细胞肺腺癌(NSCLC)细胞和肾癌细胞暴露于3.6%七氟烷2小时。在NSCLC细胞中，七氟烷降低了细胞活性，增强了细胞对顺铂的化学敏感性，但对细胞迁移能力没有影响。然而，在肾癌细胞中，七氟烷增强了细胞活性、对顺铂化疗的耐药性和细胞迁移能力。

综上所述，现有研究提示，各种挥发性麻醉药对癌细胞的影响并不一致。而临床研究经常对比挥发性吸入麻醉与使用丙泊酚的全凭静脉麻醉。这些研究将在下一节关于丙泊酚的章节中讨论。

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