为什么我不建议用真实世界研究比较原研与仿制药，以及我们如何做得更好
按：
此文，来自王药师转发。
对于集采药，争论较多。本人观点；支持仿制药在全国广泛推荐使用。近期本人一回帖，基本反馈本人思想观点【1】。有几条基本要素：
1，当前中国科技发展基本国情，不说最先进，最好，应该“还可以”。
在文献【1】，本人举例青霉素发牌供应，和目前电视机、国产汽车等，用得好好的，这是事实的，
整体科技上去了，产品质量最差，也差不到哪里去！发展，是硬道理。
2，无论原研药，还是国产仿制品，都要经历周宏灏院士”空间组学“的学说理论检验。
为什么？
中国人，就是中国人，是黄种人，黄种人人群中又千差万别。本人学习周院士的遗传药理学，最大收获，就是基因组学。可以用何礼贤教授的“前置性管理”和“后置性管理”理念，来管理评判个体的用药结果。
目前，临床滥用原研药，比比皆是。光是向本人咨询的很多老同志，老干部，或者普通民众，对常用药品，一提到现在原研药没供应了，就惊慌失措，打电话来咨询：仿制药“行不行”？这和整 体社会舆情有关。我就是千方百计，找最低价的仿制药，医药成本精准到每天“分"计算。
这得益于本人研究临床药学，研究药物经济学，也研究药物流行病学。行不行，自行掌握把控，让获益/医药成本性价比最大化。
2024-08-13，1&：00，收录感言，辛老师
文献
【1】医学伦理如何在临床落地
【2】药师身边的药物经济学
【3】药师身边的药物经济学，有续篇
【4】学习和转发：《院士观点 | 周宏灏院士：空间组学》
为什么我不建议用真实世界研究比较原研与仿制药，以及我们如何做得更好
原创 周吉芳 药物流行病学学会学生分会 2024年08月11日 05:12 江苏
在昨日的国家医保局官方公众号上，官方希望用一项比较恩替卡韦原研药（博路定）与国产仿制药（润众）的真实世界研究证明仿制药不亚于原研药。这项纳入三家医院一共1060名患者的研究称，在24周的随访期内，两组之间有效性、安全性、依从性无显著差异，但是价格大幅降低，经济性显著改善。
几块钱一盒的恩替卡韦效果能行吗？——基于三家北京三甲医院上千例患者的“真实世界研究”提供答案
专注深度医改→，公众号：国家医保局
几块钱一盒的恩替卡韦效果能行吗？——基于三家北京三甲医院上千例患者的“真实世界研究”提供答案
据我不完全统计，这已经不是医保局第一次尝试用真实世界研究回应公众对仿制药疗效的质疑。早在2021年，国家医保局召开集采中选药品疗效和安全性真实世界课题研究成果发布会。研究表明，14个中选仿制药与原研药在心脑血管、神经精神、慢性乙肝、肿瘤等疾病治疗及麻醉剂的临床真实诊疗环境中，疗效和不良反应均无显著差异。
国家医保局召开集采中选药品疗效和安全性真实世界研究成果发布会
公众号：国家医保局
国家医保局召开集采中选药品疗效和安全性真实世界研究成果发布会
后来，去年10月，官方再次召开新闻发布会，宣称集采中选仿制药的临床疗效和安全性与原研药相当。
10月17日，国家医疗保障局召开“第二、三批国家组织药品集中采购中选仿制药临床疗效和安全性真实世界研究结果”新闻发布会。
公众号：人民网
仿制药降价后疗效怎么样？国家医保局回应
今年年初，再次宣称几分钱一片的集采二甲双胍也没有任何问题。
【集采药品质量真实世界研究】6分钱一片的集采二甲双胍质量好吗？好！
公众号：国家医保局
【集采药品质量真实世界研究】6分钱一片的集采二甲双胍质量好吗？好！
虽然有了这么多由数十万人参与、全国顶级权威医疗机构支持的研究，理论上应能回应群众的质疑，但现实中显然并未解决问题。只要翻开社交媒体，比如小红书、知乎、微博、微信公众号，搜索“仿制药+集采药”，你会发现关于集采药效果不如预期的各种故事铺天盖地。无论这些故事是真是假，官方回应是否能消除公众的疑虑，我持怀疑态度。
这些研究证据等级很低（这些研究所关注的甚至称不上是好的科学问题）。如果我想找出这类研究的系统性缺陷的话，几页纸也写不完：
1）虽然数据来源于三家医院，你能够保证这些顶级医院的病人能够代表全国的同样疾病患者？你能够保证那些医院的水平能够代表全国医生的平均水平？
2）研究仅评估了24周的效果，你怎么保证长期疗效和安全性没有问题？会不会十年后用集采药的人肝癌肝硬化发生率大大提高？
3）众所周知，倾向得分匹配只能用于调整基线差异，仍可能遗漏大量未测量混杂因素，比如患者三大妈的八大姨是不是医务工作者很可能影响药品的治疗效果。很显然没什么研究，除了随机对照临床试验，能够宣称平衡所有未测量混杂因素。
4）患者的依从性是怎么界定？有没有可能患者只在这些医院买了药，但是却实际服用的是在社区药店自费购买的原研药？患者断药、换药的风险是多少？
5）真实世界研究也需要进行样本量的计算。考虑到集采和原研药物极为接近，研究的预期差异（Effect size）是极小的，那么只有几百例，最多几万例的短期随访能否说明问题？即使有效性的部分结局勉强够用，对于绝大多数安全性结局和远期结局肯定是缺乏统计效力的。简单地说，就是即使有差异，那么小的样本也看不出来。
我可以继续写下去，但是想来读者也不会有耐心继续看下去，只要知道这个结论因为研究本身设计和数据的限制，不像看上去的那么可靠就可以了。
更危险的是，官方如果用不够严谨的研究结果做出过于乐观的承诺，可能会引发一连串的问题。既然官方可以进行这种研究，研究者（IIT）自然也可以进行类似的研究，“和尚能做，我就不能做？”如果抗生素可以这样研究，那些肿瘤药、治疗窗口狭窄的药品、精麻药也可以进行类似研究。既然官方宣称仿制药和原研药等效，来自医院和其他部委的研究者也可以宣称两者不等效。你可能取得了无数胜利，或者在众多通告上生成胜利，但我只需成功一次，就能打破全部的迷思。你关注短期效果，我则可以质疑长期安全性。你说临床效果没有问题，我则声称药代动力学有差异。更何况即使退一万步，确实证明所涉及的药品批次没有问题，你能够证明动辄十几个生产批号的大品种每一个厂家，包括未来的所有该品种集采药的厂家都可信赖，每一个批次（包括未来的任何一个批次）都没有问题，每一片药品（包括未来可能流入市场的每一片）都完全可比等效，不会吧？
如果习惯用“剖腹验粉”式的做题来回答质疑，那么就会有做不完的题，迟早会遇到难以解答的题。到时候无论是承认仿制药与原研药确实存在差别，还是当鸵鸟假装看不见，似乎都是什么好的选择。因为质疑者站在天然的道德制高点上，对价格悬殊的可替代商品间的价值存在差异，这是非常合理的。即使用最严谨的方法回答了所有的问题，且不论在技术上和实践中是否可行，这都不是医保部门需要掺和，甚至有必要参与的事情。即使在本课题组参与的药品临床综合评价领域，我劝阻了很多医疗机构的研究者希望比较原研和仿制药的冲动，因为这同样也不是药品临床综合评价的应用领域。
上市药品的监管，包括有效性和安全性的监管理所应当属于药监局。让我们学习一下相关的法律法规：
第三条 国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商）、药品经营企业、医疗机构应当按照规定报告所发现的药品不良反应。
第四条 国家食品药品监督管理局主管全国药品不良反应报告和监测工作，地方各级药品监督管理部门主管本行政区域内的药品不良反应报告和监测工作。各级卫生行政部门负责本行政区域内医疗机构与实施药品不良反应报告制度有关的管理工作。
地方各级药品监督管理部门应当建立健全药品不良反应监测机构，负责本行政区域内药品不良反应报告和监测的技术工作。
第五条 国家鼓励公民、法人和其他组织报告药品不良反应。
第四十五条 药品生产企业应当对收集到的药品不良反应报告和监测资料进行分析、评价，并主动开展药品安全性研究。
第四十五条 药品生产企业应当对收集到的药品不良反应报告和监测资料进行分析、评价，并主动开展药品安全性研究。
《药品不良反应报告和监测管理办法》
作为医保局，特别是掌握全国海量的药品采购和行政支付数据，肩负着天量医保基金救命钱的中国最大支付方，本来可以而且理应做得更好。为了避免被读者指责只批评不提建议，我暂且大胆提出上中下三策。
上策：有为医保主动参与证据产生过程
通过医保的主动参与，可以更早地或者在必要时获得药品更加准确和全面的使用数据和效果，从而影响药品的定价和报销政策。这种策略可以提高医保对药品证据的掌控力，确保其对药品的评价更加全面和科学。
此类医保主动参与证据产生早有先例，比如美国联邦医保局（CMS）有“证据发展覆盖”（CED）政策。这种情况在医保对药监局基于不成熟数据做出药械上市决定存在不满的时候更加可能出现。比如阿尔茨海默病药物时首次应用了CED政策，只有该药物在临床试验中应用的时候才会支付，这基本上就判了这个所谓创新药在商业化上的死刑。当支付方对于现有最好证据不满的时候，不是拿出几个很容易被人质疑的所谓证据。你无法让别人相信你自己也不相信的东西。
产生证据的途径也很简单。医保出资支持最正规的临床试验即可。哪怕选用最贵的CRO，选择最高等级的GCP机构，所花费的钱可能也只有哪些神药每年占据医保费用的百分之一。更加重要的是，这个做法体现了官方尊重事实和科学的态度。若是研究确实证明这些疗法相对标准疗法的疗效和安全性，那么自然可以获得溢价。反之，如果研究证明远期效果达不到预期，那么就理所应该建议退市甚至赔偿医保为这些不合理治疗的费用。多少快速上市途径的药品因为远期生存率不达标被撤销适应症，本来就是成熟健康的药品市场进行新陈代谢的重要特征。
如果更进一步的话，医保甚至代替药监局，组织开展一系列超适应症用药的临床评价，为缺乏适应症但价值巨大（且社会急需但厂家和医疗机构没有任何动力开展）的研究承担社会责任。
如果允许贝伐珠单抗的生物类似药用于湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）患者，那么每次注射可以从目前的数千元降为只有几十元，造福大量贫穷偏远地区面临失明风险的人群，并节约每年高达几十亿的医保经费。历史上，西方国家早已积累贝伐珠单抗用于眼内注射超适应症使用的数百万真实世界证据及高等级临床实验证据。医保局应该有动力支持此类临床研究，用更具性价比的已有品种对不具有经济性的所谓创新药实现符合我国国情的替代。
中策：为公众及研究者提供脱敏医保数据挖掘药品相对有效性和安全信号
医保数据包含了大量患者的医疗记录，包括诊断信息、治疗过程、药品使用情况及其效果。这些数据非常宝贵，因为它们能够反映出药品在真实世界中的使用效果和安全性，而不仅仅是临床试验中的表现。医保数据需要经过脱敏处理，即去除或掩盖可以识别个人身份的信息。这样既能确保数据的安全性，又能保持数据的科学研究价值。
通过提供脱敏的医保数据，众多研究者能够对药品的相对有效性和安全性进行独立分析。这些独立分析可能得到互相矛盾的结果，但是促进这个领域的发展，将逐渐形成药品价值的共识，有助于发现药品在不同人群中的实际效果、潜在的副作用或不良反应等信息，从而提升药品的使用安全性和效果。
另外，通过公开这些数据，公众能够更加了解医保覆盖的药品的实际效果和安全性，从而做出更加知情的医疗决策。这种透明度还能够增强公众对医保系统的信任。如果说像拥有信息自由法案（FOIA）的美国那样全面开放全量医保数据时机尚未成熟，至少可以向法国那样向部分经过授权的研究机构、高校和独立研究者合作，促进对医保数据的深入挖掘和分析。通过共同研究，可以得出更多关于药品有效性和安全性的科学结论。
让我不能理解的是医保明明已经有了全量的行政数据，何必要依赖少数几个医院提取不具代表性的少量病例来支持自己的论点。
下策：把争论议题引向对支付方有利的方向
对于集采与原研药物等效性的讨论，往往会陷入无休止的争论，最终导致“信者恒信，不信者恒不信”的局面。然而，既然我们认可集采政策在当前经济新常态下的正当性，尤其在面对人口老龄化和医保基金紧平衡的挑战时，那么我们就必须意识到，任何政策都是一种对权利义务的重新分配，必然会伴随着阵痛。
我们需要充分认识到，当集采政策进入深水区，行政力量的扩张虽然可以降低政策推行的成本，但同时也带来权力滥用的风险。低价药物的推进的确是以民众的选择权还有医务人员的自由裁量权作为代价，但是这个代价绝对是值得的。在承认医保“保基本”这一属性的前提下，我们应当实事求是，既不回避问题，也要敢于直面挑战，通过数据展示集采在改善健康方面的积极作用。比如，集采后医疗机构目录的上下衔接能力显著得到改善，用药公平性提升，对于偏远地区和基层民众的用药有了结构性的显著改善。本课题组的该领域研究已经取得了一些积极的结果。
集采政策的成功实施，不仅体现在药品价格的下降和医保支出的合理控制上，更应体现在对民众健康的实际改善上。为了全面展示这些成效，我们必须借助医保数据进行深入分析，将政策对患者治疗效果、疾病负担减轻以及全民健康水平提升的贡献具体化、可视化。这些高质量的数据和科学研究结果将为政策效果提供强有力的证据支撑。
此外，向社会公开这些研究成果，并通过易于理解的方式向公众展示，是增强社会信任和支持的关键。透明的数据分析和清晰的传播，不仅能提高公众对集采政策的认可度，还能够为未来医改措施的制定提供宝贵的经验。因此，医保数据的利用不仅是学术研究的基础，更是为医改成功背书的有力手段，是我们应该大力宣传的集采政策的阳面。
公共卫生
36
卫生政策
4
集采
1
真实世界研究
4
医保
2
公共卫生 · 目录
上一篇
【文献速递】ADHD患者的药物治疗和死亡率
最后编辑于 2024-08-13 · 浏览 1929
