支气管哮喘

● 哮喘定义：支气管哮喘（简称哮喘）是临床表现为反复发作的喘息、气短，伴或不伴胸闷或咳嗽等症状的常见慢性气道炎症性疾病，同时伴有气道高反应性和可变的气流受限。

● 诊断标准

● （一）典型哮喘的临床症状和体征：

● （1）反复发作性喘息、气促，伴或不伴胸闷或咳嗽，夜间及晨间多发，常与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及上呼吸道感染、运动等有关；

● （2）发作时及部分未控制的慢性持续性哮喘，双肺可闻及散在或弥漫性哮鸣音，呼气相延长；

● （3）上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解

● 2. 可变气流受限的客观检查：

● （1）支气管舒张试验阳性（吸入支气管舒张剂后，FEV1增加>12%，且FEV1绝对值增加>200 ml）；或抗炎治疗4周后与基线值比较 FEV1增加>12%，且 FEV1绝对值增加>200 ml（除外呼吸道感染）。

● （2）支气管激发试验阳性；一般应用吸入激发剂为乙酰甲胆碱或组胺，通常以吸入激发剂后 FEV1下降≥20%，判断结果为阳性，提示存在气道高反应性。

● （3）呼气流量峰值（peak expiratory flow，PEF）平均每日昼夜变异率（至少连续 7 d 每日 PEF 昼夜变异率之和/总天数7）>10%，或 PEF 周变异率｛（2 周内最高 PEF 值-最低 PEF 值）［（ / 2 周内最高 PEF 值+最低 PEF）×1/2］×100%｝>20%。

● （二）不典型哮喘的诊断

● 咳 嗽 变 异 性 哮 喘（cough variant asthma，CVA）

● 咳嗽作为唯一或主要症状，无喘息、气促等典型哮喘的症状和体征，同时具备可变气流受限客观检查中的任何一条，除外其他疾病所引起的咳嗽，按哮喘治疗有效。

● CVA的主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽较剧烈，夜间咳嗽为其重要特征

● 胸 闷 变 异 性 哮 喘（chest tightness variantasthma，CTVA）

● 胸闷作为唯一或主要症状，无喘息、气促等典型哮喘的症状和体征，同时具备可变气流受限客观检查中的任一条，除外其他疾病所引起的胸闷

● 隐匿性哮喘

● 指无反复发作喘息、气促、胸闷或咳嗽的表现，但长期存在气道反应性增高者。 

● 胸闷变异性哮喘（chesttightness variant asthma，CTVA ）

● 胸闷作为唯一或主要症状，无喘息、气促等典型哮喘的症状和体征，同时具备可变气流受限客观检查中的任一条，除外其他疾病所引起的胸闷

● 阿司匹林及药物诱发性哮喘 【全】

● 常见的药物包括非甾体类抗炎药物（NSAIDs），其他药物还有降压药、β受体阻滞剂、抗胆碱药、抗生素和某些生物制剂。哮喘患者在服用阿司匹林数分钟或数小时后可诱发哮喘急性发作，这是对以阿司匹林为代表的 NSAIDs 不耐受现象，称为阿司匹林性哮喘（aspirin induced asthma，AIA）

● 近 40% 的 AIA 患者存在慢性鼻炎、鼻息肉、副鼻窦炎及嗅觉异常。

● AIA的典型临床表现：在服用阿司匹林等NSAIDs药物10~120 min后出现严重的哮喘发作，常伴有发绀、结膜充血、大汗淋漓、端坐呼吸、烦躁不安或伴咳嗽

● 当有临床需求需要使用 NSAIDs 药物时，建议考虑使用COX2抑制剂。

● 药物：镇痛剂中对乙酰氨基酚可能与成人和儿童哮喘相关（ 证据等级A），而且孕妇口服对乙酰氨基酚可导致后代哮喘增加（ 证据等级A）

● 妊娠期和月经期哮喘

● 妊娠期哮喘是指女性怀孕期间出现的哮喘。

● 大约 4%~8% 孕妇患哮喘，1/3 哮喘患者因妊娠而加重，多发生在妊娠第 24~36 周；妊娠期前三个月体重增加超过 5 kg 与哮喘急性加重风险呈正相关，且风险会随体重增长而进一步增加

● LTRA可减少症状，且不增加早产的风险，有文献将其归为 B 类药

● 月经性哮喘是指妇女哮喘发作与其月经周期有关，目前将月经前哮喘和月经期哮喘统称为“月经性哮喘 ”。

● 月经前易发作哮喘的，可在周期性哮喘发作前数天口服预防药物，如酮替芬（2次/d，每次1 mg）或孟鲁司特（10 mg，1 次/d）；

● 月经来潮前适时使用黄体酮肌内注射，可防止黄体酮水平的突然下降；

● 酌情使用炔羟雄烯唑，对经前期紧张者有效

● 哮喘‑慢性阻塞性肺疾病重叠综合征(ACOS)

● 诊断标准

● （1）已诊断慢阻肺的患者，如存在可逆的气流受限（吸入支气管舒张剂后FEV1改善率>12%，且绝对值升高>200 ml）、FeNO增高、诱导痰嗜酸性粒细胞增高、既往有哮喘病史，需考虑 ACO 诊断；

● （2）已诊断哮喘的患者，经过 3~6 个月规范治疗后，仍然存在持续气流受限（吸入支气管舒张剂后 FEV1/FVC<70%），存在有害气体或物质暴露史（吸烟或既往吸烟≥10包年），高分辨率 CT（HRCT）判断存在肺气肿以及肺功能检查弥散功能下降，需考虑 ACO 的诊断

● (三）分期根据临床表现，哮喘可分为急性发作期、慢性持续期和临床控制期。

● 哮喘急性发作:是指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状加重，并以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。

● 慢性持续期是:指每周均不同频度和（或）不同程度地出现喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状。

● 临床控制期:是指患者无喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状 4 周以上，1 年内无急性发作，肺功能正常

● （四）评估方法

● 症状：了解患者有无胸闷、气促、咳嗽、夜间憋醒等哮喘症状

● 肺功能：肺通气功能指标 FEV1和 PEF 反映气道阻塞的严重程度

● 哮喘控制测试（asthma control test，ACT）问卷

● 呼出气一氧化氮（fractional concentration ofexhaled nitric oxide，FeNO）：哮喘未控制时 FeNO 升高，糖皮质激素治疗后降低。

● 痰嗜酸粒细胞计数：大多数哮喘患者诱导痰液中嗜酸粒细胞计数增高（>2.5%），且与哮喘症状相关。

●  外周血嗜酸粒细胞计数：部分哮喘患者外周血嗜酸粒细胞计数增高；多数研究界定的参考值为≥300/μl为增高，也有研究界定为≥150/μl为增高。

● 血清总 IgE 和过敏原特异性 IgE

● 过敏原检测：有体内皮肤过敏原点刺试验及体外特异性 IgE检测

● （五）鉴别诊断

● 哮喘应注意与左心功能不全、慢性阻塞性肺疾病、上气道阻塞性病变等常见疾病相鉴别，此外还应与嗜酸粒细胞肉芽肿性多血管炎、变应性支气管肺曲霉病等疾病相鉴别，以上这些疾病在临床上都可以表现有哮喘样症状。

● （六）治疗药物

● 哮喘慢性持续期的治疗

● 脱离过敏原

● 药物

● 控制药物：长时间维持的药物

● 吸入性糖皮质激素（inhale corticosteroids，ICS）、全身性激 素 、白 三 烯 调 节 剂 、长 效 β2 受 体 激 动 剂（long‑acting inhale bete2‑agonist，LABA）、缓释茶碱、甲磺司特、色甘酸钠等。

● 缓解药物：又称急救药物

● 包括速效吸入和短效口服 β2受体激动剂、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱和全身性激素等。

● 重度哮喘的附加治疗药物

● 主要为生物靶向药物，如抗 IgE单克隆抗体、抗IL‑5 单克隆抗体、抗 IL‑5 受体单克隆抗体和抗IL‑4受体单克隆抗体等，其他还有大环内酯类药物

● 糖皮质激素：糖皮质激素是最有效的控制哮喘气道炎症的药物 【吸入为首选】

● 吸入给药【安全剂量】：ICS局部抗炎作用强，药物直接作用于呼吸道，所需剂量较小，全身性不良反应较少

● ICS+LABA 复合制剂（证据等级 A），ICS+福莫特罗复合制剂用于维持加缓解治疗方案（证据等级 A）

●  ICS 在口咽局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。

● 吸药后应及时用清水含漱口咽部

● 口服给药：对于大剂量 ICS+LABA 仍不能控制的慢性重度持续性哮喘，可以附加小剂量口服激素（OCS）维持治疗。

● 使用半衰期较短的激素（如泼尼松等），推荐采用每天或隔天清晨顿服给药的方式，以减少外源性激素对下丘脑‑垂体‑肾上腺轴的抑制作用。

● 泼尼松的每日维持剂量最好≤10 mg；建议给予泼尼松 0.5~1.0 mg/kg 或等效剂量的其他口服激素治疗5~7 d

● 不良反应：长期使用 OCS 可以引起骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑‑垂体‑肾上腺轴抑制、肥胖症、白内障、青光眼、皮肤变薄、肌无力等。对于伴有结核病、糖尿病、真菌感染、骨质疏松、青光眼、严重抑郁或消化性溃疡的哮喘患者

● β2受体激动剂

● 短效（维持时间4~6 h）

● 吸入

● 沙丁胺醇（salbutamol）和特布他林（terbutaline）

● 不良反应包括骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱等

● 口服

● 沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗

● 不良反应更明显

● 注射

● 不推荐

● 特布他林微量泵入

● 长效（维持时间10~12 h）

● 吸入型 LABA主要有沙美特罗和福莫特罗（起效更快）

● 超长效（维持时间 24 h）

● 茚达特罗、维兰特罗及奥达特罗等【我科无】

● 长期单独使用 LABA 有增加哮喘死亡的风险，不推荐长期单独使用 LABA 治疗（证据等级A）。

● ICS+LABA 复合制剂

● 适合于中至重度慢性持续哮喘患者的长期治疗（证据等级A）

● ICS+LABA 复合制剂有不同规格

● 丙酸氟替卡松‑沙美特罗干粉剂

● 布地奈德‑福莫特罗干粉剂

● 丙酸倍氯米松‑福莫特罗气雾剂

● 糠酸氟替卡松‑维兰特罗干粉剂

● 白三烯调节剂

● 包括白三烯受体拮抗剂（LTRA）和5‑脂氧合酶抑制剂，是ICS之外可单独应用的长期控制性药物之一

● 白三烯受体拮抗剂（LTRA）：孟鲁司特

● 适用于伴有过敏性鼻炎、阿司匹林哮喘、运动性哮喘患者的治疗

● 使用白三烯受体拮抗剂时要注意出现精神症状的不良反应

● 茶碱

● 具有舒张支气管平滑肌及强心、利尿、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用

● 茶碱的不良反应有恶心呕吐、心律失常、血压下降及多尿等，茶碱使用后血药浓度的个体差异大。

● 抗胆碱药物

● 如短效抗胆碱药物 （short‑acting muscarinic antagonist，SAMA）

● 异丙托溴铵

● 长效抗胆碱药物（long‑actingmuscarinic antagonist，LAMA）

● 噻托溴铵

● 妊娠早期、患有青光眼、前列腺肥大的患者应慎用此类药物

● 选择性Th2细胞因子抑制剂

● 甲磺司特

● 抑制 IL‑4、IL‑5 的产生和 IgE 的合成，减少嗜酸粒细胞浸润，减轻气道高反应性

● 生物靶向药物

● 抗 IgE 单克隆抗体、抗 IL‑5单克隆抗体、抗IL‑5受体单克隆抗体和抗IL‑4受体单克隆抗体

● 过敏原特异性免疫疗法（allergen specificimmune therapy，AIT）

● 通过皮下注射常见吸入过敏原（如尘螨、豚草等）提取液，可减轻哮喘症状和降低气道高反应性

● 其他治疗哮喘药物

● 第二代抗组胺药物（H1受体拮抗剂）如氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司丁、特非那丁

● 其它他口服抗变态反应药物如曲尼司特（tranilast）、瑞吡司特（repirinast）

● 抗组胺药物在哮喘治疗中作用较弱，主要用于伴有变应性鼻炎的哮喘患者，不建议长期使用抗组胺药物。

● 治疗方案

● 第 1级治疗

● 仅限用于偶有短暂的白天症状（每月少于2次，每次持续数小时），没有夜间症状，无急性发作风险，肺功能正常的患者。

● （1）推荐治疗方案：按需低剂量 ICS+福莫特罗吸入剂；

● （2）其他治疗方案：吸入低剂量ICS和按需吸入SABA（证据级别 B）；

● （3）不推荐：吸入抗胆碱能药物（如异丙托溴铵）、口服 SABA或短效茶碱，这些药物也能缓解哮喘症状，但起效慢，口服 SABA 和茶碱有不良反应。快速起效的 LABA，如福莫特罗能够和SABA一样迅速缓解哮喘症状

● 第 2级治疗：低剂量控制性药物加按需使用缓解药物。

● （1）推荐治疗方案：低剂量 ICS加按需使用缓解药物。低剂量 ICS+福莫特罗按需使用可以作为第 2 级哮喘治疗的首选方案之一（证据级别 A），运动性哮喘患者也可在运动前加用；

● （2）其他治疗方案：LTRA 【白三烯调节剂】可用于不能够或不愿意接受ICS治疗、对ICS不良反应不能耐受，或合并过敏性鼻炎、咳嗽变异性哮喘、运动性哮喘、阿司匹林以及药物诱发的哮喘初始治疗（证据等级 B），但其作用比ICS弱（证据等级A）

● 第3级治疗：

● （1）推荐治疗方案：低剂量ICS+LABA 复合制剂作为维持治疗。低剂量 ICS+福莫特罗按需治疗或 SABA 按需治疗。糠酸氟替卡松‑维兰特罗可以 1 次/d 吸入给药。在相同剂量的ICS基础上联合 LABA，能够更有效地控制症状、改善肺功能、减少急性发作的风险（证据等级 A）。

● （2）其他治疗方案：增加 ICS至中等剂量，但疗效不如联合LABA（ 证据等级A），或低剂量ICS联合LTRA（证据等级 A）或缓释茶碱（证据等级 B）或甲磺司特。

●  第 4 级治疗

● （1）推荐治疗方案：中等剂量ICS+LABA 维持治疗；

● （2）其他治疗方案：高剂量ICS加吸入噻托溴铵，在6岁以上哮喘患者，联合噻托溴铵软雾剂吸入治疗，可以改善肺功能（证据级别A）和延长需要口服激素治疗的急性发作出现时间（证据级别 B）。如果采用中等剂量 ICS+LABA 控制不佳，可以考虑增加一种控制性药物，如LTRA、缓释茶碱 （证据等级B）、甲磺司特。高剂量 ICS+LABA，增加 ICS剂量获益有限，而不良反应显著增加（ 证据等级A）

● 第 5级治疗

● 高剂量 ICS+LABA，根据哮喘临床表型评估再附加药物治疗：

● （1）抗胆碱能药物：能够进一步提高肺功能，改善哮喘控制（证据等级 B）；

● （2）抗 IgE 单克隆抗体治疗：抗 IgE 单克隆抗体推荐用于第 4 级治疗仍不能控制的重度过敏性哮喘（证据等级 A）；

● （3）生物标志物指导的治疗：我科暂无

● （4）支气管热成形术：是经支气管镜射频消融气道平滑肌治疗哮喘的技术，可以减少哮喘患者的支气管平滑肌数量，降低支气管收缩能力和降低气道高反应性。对于第 4 级或以上治疗仍未控制的哮喘是一种可以选择的方法（证据等级 B），其长期疗效尚待观察；

● （5）加用阿奇霉素：（每周3 次，超适应证使用），在中高剂量 ICS+LABA 治疗下仍有持续哮喘症状的患者，口服阿奇霉素治疗可减少哮喘的急性发作和改善患者生活质量（证据级别B）。但要注意药物的不良反应，如常见的腹泻、Q‑T间期延长、听力下降等。

● （6）附加低剂量口服糖皮质激素（OCS）：口服泼尼松≤10 mg/d 或其他等效剂量。对部分重度哮喘有效，但有时出现不良反应（ 证据等级D）。对预期使用超过3个月的患者需要预防骨质疏松。

● 降级指征

● （1）哮喘症状控制且肺功能稳定3个月以上，可考虑降级治疗。

● （2）降级治疗应选择适当时机，需避开患者呼吸道感染、妊娠、旅行期等；

● （3）每 3 个月减少 ICS 剂量 25%~50% 通常是安全可行的；

● 中重度急性发作的处理

● （1）支气管舒张剂的应用：首选吸入 SABA治疗

● 对中重度哮喘急性发作或经 SABA 治疗效果不佳的患者可采用SABA联合SAMA雾化溶液吸入治疗。 \

● 重度患者还可以联合静脉滴注茶碱类药物治疗。一般氨茶碱每日剂量不超过0.8 g，静脉滴注过程中要密切观察对心血管、胃肠道的不良反应。不推荐静脉推注氨茶碱

● （2）全身激素的应用：中重度哮喘急性发作应尽早使用全身激素

● 推荐用法：甲泼尼龙80~160 mg/d，或氢化可的松 400~1 000 mg/d 分次给药

● （3）氧疗：对有低氧血症（氧饱和度<90%）和呼吸困难的患者可给予控制性氧疗，使患者的氧饱和度维持在 93%~95%。

● 急性重度和危重哮喘的处理

● 机械通气治疗，其指征主要包括：意识改变、呼吸肌疲劳、PaCO2≥45 mmHg 等。对部分患者可使用经鼻高流量氧疗、经鼻（面）罩无创机械通气治疗，若无改善则尽早行气管插管机械通气。

● 重度哮喘

● 在过去的一年中，需要使用全球哮喘防治创议（GINA）建议的第4级或第5级哮喘药物治疗，才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘。

● 重度哮喘分为以下2种情况：

● 一种为第4级治疗能够维持控制，但降级治疗则会失去控制【单纯重度哮喘】

● 一种情况为第 4 级治疗不能维持控制，而需要采用第 5 级治疗。 【重度难治性哮喘】

● 治疗

● 重度哮喘通常需要使用大剂量 ICS，如：每日二丙酸倍氯米松>1 000 μg（标准颗粒 HFA）或>400 μg（超细颗粒 HFA）、布地奈德>800 μg（DPI）、丙酸氟替卡松>500 μg（DPI）。对于大剂量 ICS 维持治疗再联合其他控制药物仍未控制者，或反复急性发作的患者，建议加用 OCS 作为维持用药，推荐初始剂量：泼尼松片每日 0.5~0.8 mg/kg 体重，当哮喘症状控制并维持一段时间后，逐渐减少 OCS 剂量，并确定最低维持剂量（一般≤10 mg/d）长期口服治疗

● GINA 指南指出，对于使用第4 级、第 5 级方案治疗，哮喘仍然不能控制，外周血嗜酸粒细胞≥300/μl 的重症哮喘患者，推荐使用抗IL‑5 单克隆抗体和抗 IL‑5R 单克隆抗体治疗（证据级别 C）。

● 大环内酯类药物：在第5级的成人哮喘患者，经规范治疗后哮喘症状仍然不能控制，有条件的推荐试用大环内酯类药物治疗，如口服阿奇霉素 250~500 mg/d，每周 3 次，治疗26~48周，可以减少哮喘急性发作。

● 支 气 管 热 成 形 术（bronchial thermoplasty，BT）这是一项在支气管镜下进行的非药物治疗技术，能够减少气道平滑肌的数量、降低 ASM 收缩力、改善哮喘控制水平、提高患者生活质量，并减少药物的使用

● 轻度哮喘【2023轻度哮喘指南】

● 定义

● （1）症状<每日1次

● （2）可能影响活动和睡眠

● （3）夜间哮喘症状<每周 1次

● （4）第 1秒用力 呼 气 容 积（forced expiratory volume in the firstsecond，FEV1）占预计值%≥80%，或呼气流量峰值（peak expiratory flow，PEF）≥80% 个人最佳值，PEF变异率<30%为轻度哮喘患者。

● 不典型哮喘

● 咳嗽变异性哮喘（coughvariant asthma，CVA）：以慢性咳嗽为其主要或唯一症状，无明显喘息、气促等典型哮喘症状，存在可逆性气流受限的客观证据，除外其他原因引起的咳嗽，抗哮喘治疗有效。

● CVA诊断标准

● （1）以持续性咳嗽为其主要或唯一表现，夜间或凌晨加重。

● （2）存在可逆性气流受限证据（任一条）：①支气管激发试验阳性；②支气管舒张试验阳性；③PEF 平均每日昼夜变异率>10%，或 PEF 周变异率>20%；④抗炎治疗4周后与基线比较 FEV1增加≥12%，且 FEV1 绝 对 值 增 加 ≥200 ml（除 外 呼 吸 道感染）。

● （3）抗哮喘治疗有效。

● （4）除外其他原因导致的咳嗽

● 胸闷变异性哮喘（chesttightness variant asthma，CTVA ）

● 胸闷作为唯一或主要症状，无喘息、气促等典型哮喘的症状和体征，同时具备可变气流受限客观检查中的任一条，除外其他疾病所引起的胸闷

● 阿司匹林及药物诱发性哮喘

● 常见的药物包括非甾体类抗炎药物（NSAIDs），其他药物还有降压药、β受体阻滞剂、抗胆碱药、抗生素和某些生物制剂。哮喘患者在服用阿司匹林数分钟或数小时后可诱发哮喘急性发作，这是对以阿司匹林为代表的 NSAIDs 不耐受现象，称为阿司匹林性哮喘（aspirin induced asthma，AIA）

● 妊娠期和月经期哮喘

● 妊娠期哮喘是指女性怀孕期间出现的哮喘。

● 月经性哮喘是指妇女哮喘发作与其月经周期有关，目前将月经前哮喘和月经期哮喘统称为“月经性哮喘 ”。

● 哮喘‑慢性阻塞性肺疾病重叠综合征(ACOS)

● 诊断标准

● （1）已诊断慢阻肺的患者，如存在可逆的气流受限（吸入支气管舒张剂后FEV1改善率>12%，且绝对值升高>200 ml）、FeNO增高、诱导痰嗜酸性粒细胞增高、既往有哮喘病史，需考虑 ACO 诊断；

● （2）已诊断哮喘的患者，经过 3~6 个月规范治疗后，仍然存在持续气流受限（吸入支气管舒张剂后 FEV1/FVC<70%），存在有害气体或物质暴露史（吸烟或既往吸烟≥10包年），高分辨率 CT（HRCT）判断存在肺气肿以及肺功能检查弥散功能下降，需考虑 ACO 的诊断

● 轻度哮喘

●   若临床症状提示哮喘，但可变的气流受限依据不足时，可通过呼出气一氧化氮（fractional concentration of exhaled nitric oxide，FeNO）联合小气道功能指标或者大小气道舒张程度预测是否存在气道高反应性，如存在可拟诊哮喘，并进行诊断性治疗，通过疗效以及 1 个月后肺功能改善情况确证。

● 支气管激发试验是诊断轻度哮喘的金标标准。常用激发药物为乙酰甲胆碱和组织胺，但需尽量规避影响激发的药物停药时间不够导致的假阴性，以及在呼吸道感染后 8周内检测导致的假阳性。

● 诱导痰嗜酸性粒细胞计数是评价轻度哮喘患者气道炎症的金标准

● 慢性持续期治疗方案

● 优选路径：按需给予低剂量 ICS联合快速起效的长效 β2 受体激动剂（long‑acting β2agonist，LABA）。【沙美特罗替卡松】

●  备选路径：维持治疗的低剂量ICS或其他药物基础上，按需给予短效 β2受体激动剂（short‑acting β2 agonist，SABA）