【儿科每日一文】母乳喂养改善婴儿肠道菌群，降低抗生素导致的哮喘风险

哮喘是最常见的儿童慢性非传染性疾病，影响着全世界14%的儿童及其家庭。研究表明，在生命早期建立和维持健康微生物群对支持免疫发育和预防哮喘是有必要的，而出生后第一年的抗生素暴露与婴儿肠道菌群的持续破坏和随后儿童哮喘风险的增加有关。考虑到完全消除生命早期的抗生素暴露是不可能且不安全的，因此，临床需要寻求一种可以减轻抗生素对婴儿微生物群和哮喘发展影响的措施。母乳喂养长期以来都被认为对新生儿健康有益，除了支持生理机能，母乳喂养也是影响婴儿肠道菌群发育的重要因素之一，但目前尚不清楚其对哮喘发展的影响。

最近，发表于《Med》上的一项研究，旨在探索母乳喂养对生命早期肠道菌群的调节作用，及其对哮喘发展的影响。

研究设计

研究基于CHILD纵向出生队列纳入了2521名儿童进行分析，在5岁时接受了哮喘临床评估，探讨母乳喂养对抗生素相关哮喘风险的影响，包括3组人群样本：

🔹无Atbx组：n=2102(83.4%)，儿童在生后第一年没有接受任何抗生素治疗

🔹AWBF组：n=286(11.3%)，儿童仅在母乳喂养时接受了系统性抗生素治疗

🔹AWOBF组：n=133(5.3%)，儿童在生后第一年未经母乳喂养时接受了系统性抗生素治疗

此外，在婴儿约3月龄和1岁时收集粪便样本，使用鸟枪法宏基因组测序对部分婴儿(n=1338)的肠道菌群进行测序分析；在产后3~4个月收集了561名婴儿的配对母乳样本，比较其中母乳低聚糖(HMOs)和脂肪酸的组成。

研究结果

一、母乳喂养可减轻因抗生素暴露导致的哮喘发生风险

研究使用条件Logistic回归分析，对其中的显著协变量（种族、分娩方式、性别、环境二氧化氮暴露以及父母哮喘史）和母乳喂养持续时间进行校正，探讨了母乳喂养对抗生素相关哮喘风险的影响。结果发现，与生后第一年没有接触抗生素的儿童相比， AWOBF组儿童患哮喘的几率高出3倍（调整后的优势比[aOR]：3.53，95%CI：1.84-6.78，p<0.001），而在AWBF组儿童中则没有这种关联(aOR：1.31，95%CI：0.76-2.26，p=0.33)。研究表明，抗生素暴露会增加婴儿哮喘发病风险，而在使用抗生素时进行母乳喂养，可能会降低婴儿因接触抗生素而患哮喘的风险。

二、母乳喂养和抗生素对微生物组分类和功能产生了相反的影响

1.婴儿肠道菌群物种多样性差异

研究使用线性混合效应模型比较了母乳喂养和抗生素暴露对肠道菌群的影响，结果发现，尽管母乳喂养和抗生素暴露均减少了肠道菌群的物种多样性，但在没有母乳喂养的情况下，这种减少在抗生素暴露期间更为明显（图A）。研究表明母乳喂养可以通过限制抗生素引起的肠道菌群的脱靶损耗，来限制和维持婴儿的菌群多样性。

图A：1岁时，正在母乳喂养组(CurBF)与非正在母乳喂养组(Non-CurBF)、AWOBF组与无Atbx组、AWBF组与无Atbx组对微生物组物种丰度（观察到的物种数量）和香农多样性指数的MaAsLin2系数和95%CI  FDR：伪发现率

2.婴儿肠道菌群物种丰度呈相反趋势

与目前接受母乳喂养的婴儿相比，AWOBF组婴儿的肠道菌群中有8种物种表现出相反的丰度趋势。该结果在AWBF组婴儿中也同样可见，但其物种丰度更接近于非抗生素暴露婴儿，并且没有统计学差异。（图B）

图B：AWOBF组与无Atbx组、AWBF组与无Atbx组、CurBF组与Non-CurBF组相关肠道细菌的MaAsLin2系数和95%CI

3.婴儿肠道菌群的功能能力具有相反作用

研究通过基因测序发现，没有母乳喂养的抗生素暴露与KEGG（基因与基因组）直系同源物的丰度无关，但与其香农指数（一种考虑肠道菌群丰度和均匀度的多样性指标）的显著降低有关。相反，积极母乳喂养的婴儿在1岁时KEGG直系同源物的香农指数增加。在使用抗生素时母乳喂养的婴儿中也观察到了这种对香农指数的影响，其水平趋于回到非抗生素暴露水平（图C），这支持了母乳喂养和抗生素可能对肠道菌群的功能能力起相反作用的观点。

图C：CurBF组与Non-CurBF组、AWOBF组与无Atbx组、AWBF组与无Atbx组对KEGG直系同源物丰度(观察到的KEGG直系同源物数量)和香农多样性指数的MaAsLin2系数和95%CI

三、母乳喂养降低婴儿因接触抗生素导致哮喘风险的潜在机制

1.KEGG直系同源物因母乳喂养而富集

研究共确定了40个在哮喘婴儿中表现出差异丰富的KEGG直系同源物，其中6个与母乳喂养状态和没有母乳喂养的抗生素暴露有关。研究重点关注了其中5个与哮喘风险降低相关的KEGG直系同源物（图D），发现它们显示出一致的方向性，即它们因母乳喂养而富集，而在无母乳喂养的情况下因抗生素暴露而减少。

图D：KEGG直系同源物与哮喘相关的MaAsLin2系数和95%CI，也与抗生素暴露和母乳喂养显著相关

2.长双歧杆菌婴儿亚种与恢复肠道菌群并降低哮喘风险有关

研究表明，母乳喂养增加了长双歧杆菌及其与哮喘保护有关的多个KEGG直系同源物的总相对丰度。研究仅在长双歧杆菌婴儿亚种定植的样本中，发现肠道菌群的物种相对丰度与哮喘保护有关的KEGG直系同源物丰度呈显著正相关。因此，长双歧杆菌婴儿亚种可能是缓冲抗生素对婴儿功能性微生物群影响的关键物种，在有抗生素存在的情况下，母乳喂养可支持长双歧杆菌婴儿亚种的定植。

3.母乳中的母乳低聚糖丰富了婴儿双歧杆菌的定植

研究比较了队列中561名婴儿配对母乳样本中的HMOs和脂肪酸组成，发现母乳中多种HMOs与婴儿双歧杆菌的相对丰度和KEGG直系同源物香农指数呈正相关，其中包括岩藻糖基HMO(FL)、二糖基乳糖-N-四糖(DFLNT)、双岩藻糖基乳糖-N-六糖(FDSLNH)和乳酰-N-岩藻五糖(LNFP)II和LNFP III。

研究结论

研究发现，与生后第一年没有接触抗生素的儿童相比，未母乳喂养而使用抗生素的儿童患哮喘几率增加了3倍，而在母乳喂养期间使用抗生素的儿童中则没有这种关联。这可能是由于母乳喂养和抗生素暴露对婴儿肠道菌群的分类和功能产生了相反的影响。母乳喂养可能通过富集与哮喘风险降低相关的KEGG直系同源物和长双歧杆菌婴儿亚种来降低抗生素暴露的婴儿发生哮喘的风险。

综上所述，儿童在接触抗生素时进行母乳喂养，可以明显降低哮喘的发生风险，这将为抗生素暴露后母乳喂养预防儿童哮喘的临床建议提供依据，并有助于支持旨在维持和恢复婴儿肠道菌群的治疗研究，以减轻哮喘带来的负担。

参考文献

Dai DLY,et al. Breastfeeding enrichment of B. longum subsp. infantis mitigates the effect of antibiotics on the microbiota and childhood asthma risk. Med. 2023 Feb 10;4(2):92-112.e5.

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