【妇产每日一文】JAMA高分：叶酸预防神经管缺陷利弊的新证据

神经管缺陷是一种严重的先天性畸形，通常是由于母体怀孕时体内叶酸浓度过低造成的。而在怀孕前提高叶酸摄入量则是预防神经管缺陷发生的最佳方法。

2017 年，美国预防服务工作组(USPSTF)提出，在围孕期补充叶酸对降低发育中胎儿的神经管缺陷风险具有实质性的益处，并建议所有计划妊娠或有妊娠能力的育龄女性应该每天补充0.4至0.8毫克（400~800微克）的叶酸（A类推荐）。该推荐值是USPSTF基于审查的研究报告中得出的。然而，在这些研究中关于叶酸会造成多胎妊娠、母亲不良反应或儿童呼吸道疾病等危害的证据并不明确。

为此，《JAMA》（影响因子：120.7）于2023年8月发布了一篇研究，回顾了关于补充叶酸预防神经管缺陷的益处和危害的新证据，为USPSTF更新当前建议提供信息。

一、研究方法

研究通过一个分析框架和2类关键问题来进行证据更新。（如图所示）

证据来源：

◾来自2015年7月1日至2021年7月2日的PubMed/MEDLINE、Cochrane Library、Embase数据库和临床试验注册中心的研究数据

◾其它来源：检索纳入文章的参考文献；外部专家和公众评论；对纳入文章持续监测至2023年2月10日

二、研究结果

1.证据内容：

研究共收纳了12项观察性研究（13篇文献），共计1,244,072例样本（非重叠队列）。

🔷在获益方面：有3项研究(n=990,372)报告了补充叶酸对神经管缺陷的影响。但没有研究探讨不同种族或民族是否存在差异。

🔷在危害方面：有1项随机临床试验(n=431)报告了双胎分娩的变化；7项观察性研究(n=761,125)报告了自闭症谱系障碍的发病率；1项观察性研究(n=429,004)报告了孕产妇发生癌症的情况。

2.补充叶酸对预防神经管缺陷的益处：

关于补充叶酸的益处，本次更新中有3项研究报告了叶酸补充与神经管缺陷之间的关系。

1️⃣在挪威开展的队列研究：报告了1999年至2013年活产婴儿和死产婴儿中神经管缺陷的总体情况，并将结果分为两个不同时期进行分析，时期一（1999年~2005年）和时期二（2006年~2013年）。之所以进行这种分层分析是因为一些外部因素，如从2004年起开始在复合维生素补充剂中加入0.2毫克叶酸，而在2004年之前大多数复合维生素不含叶酸。研究表明：

⏩时期一：无论何时补充复合维生素（孕前、孕期或孕前和孕期），婴儿神经管缺陷发生情况均无显著的统计学获益。

⏩时期二：孕前补充叶酸（校正后相对风险[aRR]，0.54[95%CI,0.31-0.91]）、孕期补充叶酸(aRR,0.62[95%CI,0.39-0.97])以及孕前和孕期补充叶酸(aRR,0.49[95%CI,0.29-0.83]），均可显著降低神经管缺陷的风险。

2️⃣在日本进行的队列研究：研究表明，与叶酸补充不足（孕后使用或不使用）相比，孕前补充充足的叶酸没有显现出统计学上的显著差异（校正比值比[aOR]0.62[95%CI,0.23~1.71]）。      

3️⃣在美国和加拿大进行的病例对照研究：研究对象是孕前患糖尿病和孕前肥胖的人群。研究显示，在调整了孕妇的年龄后，与未补充叶酸的肥胖孕妇相比，孕前服用0.4mg至1mg的叶酸可显著减少婴儿神经管缺陷的发生风险(aOR,0.54[95%CI, 0.29-0.95])。

整体而言，在以上3项研究均没有报告叶酸补充总体或不同剂量和时间具有其它方面的显著获益。

3.补充叶酸对预防神经管缺陷的危害：

纳入的研究报告中，没有报告显示叶酸补充与危害结局（多胎妊娠、自闭症和孕产妇癌症）存在统计学上的显著相关性。

三、研究结论

关于孕前或孕期补充叶酸与子代神经管缺陷之间的关系，该篇综述更新了3项研究，提供了补充叶酸对预防神经管缺陷有益的额外证据。同时，9项新的观察性研究没有发现补充叶酸与多胎妊娠、自闭症或孕产妇癌症相关的危害证据。这次更新的证据与既往关于补充叶酸预防神经管缺陷的益处和危害的证据一致。

综上所述，本次更新的研究为补充叶酸对预防神经管缺陷的获益提供了更多证据，且没有证据表明补充叶酸会造成多胎妊娠、自闭症或孕产妇癌症。

参考文献

Viswanathan M, Urrutia RP, Hudson KN, Middleton JC, Kahwati LC. Folic Acid Supplementation to Prevent Neural Tube Defects: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2023 Aug 1;330(5):460-466. 

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