【儿科每日一文】Nature Reviews：生命早期肠道菌群如何影响环境性肠功能障碍

母亲营养不良是低体重新生儿和随后儿童发育迟缓的一个危险因素，这种营养不良的代际遗传会对儿童生长和神经发育造成不良后果，环境性肠功能障碍(EED)则是影响母亲营养状况的一个重要健康问题。EED是一种以肠道炎症、吸收不良和屏障破坏为特征的亚临床综合征，可归因于食物不安全、饮食质量差、病原体和环境卫生等的相互作用，目前尚不清楚EED在中低收入国家母亲中的流行情况和后果。

最近，发表于《Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology》上的一篇综述，总结了生命早期1000天内对EED、母婴肠道功能和肠道菌群的最新见解¹。

母亲营养状况与分娩结局息息相关

生命早期1000天包括足月妊娠和分娩后的两年，是促进婴儿健康成长和认知发育的关键窗口，其中母亲营养和肠道健康在塑造胎儿成长的宫内环境、肠道菌群和表观遗传决定因素方面发挥重要作用。由于母亲妊娠和哺乳期间的能量需求提高，小肠结构和功能会在生命早期发生显著转变，以吸收更多食物和营养来支持健康的妊娠过程和婴儿生解²。大量临床前研究表明，这种肠道适应可通过调节激素因子水平来实现。

然而，EED可能在一定程度上影响激素因子水平，母亲营养需求面临肠道上皮屏障破坏、微生物群改变和营养吸收不良的挑战。肠病相关研究表明，乳糜泻和炎症性肠病是流产、胎儿宫内生长受限、低出生体重儿和早产等的危险因素³，考虑到EED与乳糜泻部分相似的组织病理学、转录学和微生物学特征⁴，研究推测EED可能也是一个不良分娩结局的危险因素。

母亲肠道菌群对营养不良和EED的重要性

肠道菌群在营养吸收中发挥关键作用，促进在膳食成分中的能量获取。然而，由于怀孕会加剧营养不良，目前的临床前证据表明，提高维生素A、蛋白质、短链脂肪酸等营养素水平能够降低肠道通透性并增加肠道吸收，从而对母婴健康有益⁵。

妊娠期间，肠道菌群和总体细菌数量会发生变化，来自芬兰的研究表示，相较于妊娠早期，妊娠晚期时微生物多样性增加，变形菌门和放线菌门数量显著上升⁶。孕期激素、饮食可能会影响肠道菌群的变化，有研究报道黄体酮水平的升高可能导致双歧杆菌数量增加⁷。动物模型表明，妊娠期间肠道菌群的变化深刻塑造了母亲健康以及后代发育、行为、认知和免疫特征⁸。

如图所示，婴儿生命早期发育与肠道菌群、母乳、感染和营养有关，这些因素可能相互关联，共同影响成年后的身高、新陈代谢、免疫力和认知能力。考虑到EED对母亲肠道菌群的改变，以及对免疫、表观遗传和营养的影响，还需要进一步探索与EED相关的肠道菌群在孕期胎儿发育中的作用和潜在机制。

生命早期的肠道菌群与免疫发育

在生命最初几天，婴儿体内的微生物定植迅速增加，其中部分微生物来自母亲的皮肤、口腔、阴道和母乳，有很大一部分也来自母亲的肠道菌群。相关证据表明，母亲肠道来源的菌群可能比环境来源的菌株更持久地侵占婴儿肠道菌群⁹。许多研究推测，由于这种母亲微生物的代际遗传，发育迟缓或EED母亲所生婴儿的微生物群发展轨迹可能也会有所改变，并且母亲营养不良和EED的有关特征也可能遗传给下一代。

简而言之，婴儿生命早期的肠道菌群主要继承于母亲，因此母婴肠道功能的改变都可能对健康产生终身影响，包括对感染的易感性、口服疫苗反应、认知发育和代谢调节。

小鼠研究表明，断奶前后是免疫发育的关键时期，此时回肠中炎性细胞和细胞因子暂时增加，有助于产生T_reg细胞（由母亲微生物群的IgA应答调节）来抑制随后的炎症反应^10-11。但动物模型表明，T_reg细胞以微生物群依赖的方式降低了口服疫苗的效力，而移植健康肠道菌群后又能上调特异性T细胞反应^12-13。炎症反应在短期内可能对感染因子具有保护作用，但不利于长期的健康发育，因此肠道菌群和免疫调节之间的关联可能在EED中起到双刃剑的作用，还需要更多人类研究来确定母亲营养不良和EED对该关联的影响，为改善儿童生长和预防感染提供额外的治疗靶点。

特定饮食和母乳低聚糖是改善EED的重要干预途径

预防和扭转营养不良的代际遗传对于实现联合国的可持续发展目标至关重要，为EED寻找持久有效的治疗方法既是一项重大的全球卫生优先事项，也似乎是一项不可逾越的挑战。考虑到肠道菌群的关键作用，特定饮食和母乳低聚糖(HMO)成为了新兴的干预途径。

◆靶向微生物群的补充食品(MDCF)

一项临床试验确定了四种食物成分的组合（鹰嘴豆、花生、香蕉、大豆粉），表明MDCF可提高与生命早期健康发育相关的微生物群水平，并在中度急性营养不良的儿童中发现身高/年龄别体重标准分数的显著增加，这与骨骼生长、神经发育和炎症相关的血浆蛋白升高有关¹⁴。未来还可进一步探讨有益于EED和妊娠期间肠道菌群恢复的复合益生菌和发酵食品。

◆母乳低聚糖

HMO具有调节宿主免疫、促进有益微生物群和预防胃肠道感染的能力，是防止发育迟缓的关键措施¹⁵，目前一些HMO也已被添加到婴儿配方奶粉中。考虑到不同的HMO结构对宿主生理有不同影响，还需要更多试验调查对EED和营养不良有效的特定HMO。

综上所述，生命早期1000天是塑造肠道菌群的关键窗口，对婴儿生长、认知和免疫发育具有潜在影响。由于母婴肠道菌群的代际遗传，母亲EED对肠道菌群的破坏可能导致后代出现营养不良和发育迟缓。虽然目前尚不清楚EED在多大程度上改变了肠道菌群，但新兴干预途径的应用有助于在中低收入国家中应对EED带来的长期代际营养不良负担。改善妇女和儿童在生命早期1000 天的肠道健康，对个人和社会来说都至关重要。

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