常婷教授：聚焦「双达标」，探索重症肌无力长期治疗新方案

在我国，重症肌无力（MG）年发病率约为0.68/10万，而住院病死率却高达14.69%，MG主要的死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等^[1]。更好的疾病控制效果与更少的治疗相关副作用，是MG治疗追求的目标。为此，寻求有效、精准、安全的MG治疗策略，这也是MG治疗的发展方向^[1]。

随着靶向治疗的渐渐兴起，MG治疗手段不断丰富，全球范围内对重症肌无力管理的共识和指南也在随之更新，MG领域的「革命性变化」正在悄然发生。为此，「U+时刻」特别邀请空军军医大学唐都医院常婷教授，结合刚刚结束的第76届美国神经病学学会（AAN2024）年会，解读重症肌无力的管理现状及靶向治疗前景，展望重症肌无力的诊疗趋势。

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MG 治疗现状：从传统向靶向发展，理论与实践相磨合

Q1：第76届美国神经病学学会（AAN 2024）年会上，围绕重症肌无力（MG）的靶向免疫治疗研究出现了多项振奋人心的突破性进展，为全球 MG 诊疗格局注入了新的活力。结合目前国内外的最新指南/共识，能否请您谈一谈，目前 gMG 的规范治疗？

常婷教授：

MG 的药物治疗，除了一直作为 MG 患者初始的症状性治疗药物的溴吡斯的明，免疫抑制治疗方面，糖皮质激素以及其他口服非激素类免疫抑制剂的非特异性免疫抑制方案，是目前 MG 的一线治疗方案。近年来，以快速持续改善 MG 临床症状、减少激素用量兼具良好安全性与耐受性为特点的新型靶向免疫治疗药物，也成为国内外指南推荐的治疗工具；靶向免疫药物主要分为靶向新生儿 Fc 受体（FcRn）、靶向补体 C5 以及直接或间接靶向 B 细胞三大类^[1,2]。

关于成人全身型重症肌无力的治疗推荐，不同的国家都出了相应的指南以及专家共识：

• 《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020 版）》建议^[2]，激素和免疫抑制剂联合使用为成人 gMG 的一线治疗；伴有胸腺异常，如胸腺瘤或胸腺增生，应早期行胸腺切除。
• 《 2022 版日本重症肌无力（MG）和 Lambert-Eaton 肌无力综合征（LEMS）临床指南》提出早期快速起效治疗策略^[3]。同时也关注到安全性，在日本的指南特别强调要尽快地将泼尼松的剂量减到日剂量 5 mg 以下。
• 《 2023 年德国肌无力综合征管理指南》推荐靶向生物制剂作为传统治疗的添加治疗^[4]。

由于目前对靶向生物制剂的临床实践相对有限，国内临床缺少规范性用药指导。为此，我国正在着手开展 2024 版重症肌无力诊疗指南的更新工作，新版指南将收录最新的靶向治疗方案，期待其早日发布为临床工作带来切实指导。

尽管已制定出相关共识指南，但 MG 管理不确定性问题仍全球普遍存在。2024 年 AAN 大会上一项摘要，评估了共识指南的应用情况及实践中的区域差异。研究团队向全球范围内的 318 名神经科医生收集了关于 MG 管理的各方面意见，调查结果显示，MG 管理方面的不确定性可能与地区间治疗成本、药物可获得性及医疗资源差异有关^[5]。比如，尽管指南建议在激素治疗无效的抗肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性的 MG 患者中尽早启用利妥昔单抗，但实际上仅不到 30% 的医生遵循此做法，这反映了治疗策略与临床实践的显著差异；此外，对于育龄期有生育需求的处于稳定期的抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的 MG 女性患者，医生在临床用药时常会有所顾虑，关于「是否需要增加替代免疫抑制剂」，观点尚未达成一致^[5]。

MG 治疗前沿：聚焦 MG 靶向治疗药物进展与发展趋势

Q2：2022 年，常教授在《重症肌无力的治疗：期待靶向免疫治疗时代的到来》一文中提到，「未来传统的非特异性免疫抑制治疗有望被能更精准化控制病情、使患者有更高生活质量的靶向免疫治疗所代替」^[1]，时至 2024 年，请问 MG 靶向免疫治疗新时代是否已经到来？

常婷教授：

靶向免疫治疗新时代已经到来。

自 2017 年首个补体抑制剂获批用于治疗 gMG 以来，近几年数款靶向药物相继获批用于重症肌无力治疗，2023 年我国正式批准了依库珠单抗和艾加莫德两款 gMG 靶向治疗药物。以我们中心为例，目前已有百余名 MG 患者接受了艾加莫德、依库珠单抗、利妥昔单抗等靶向药物治疗。从患者的反馈看，靶向免疫治疗药物起效快，安全性表现良好，对疾病稳定状态的维持疗效也较好；最主要的是，降低了激素治疗的副反应风险；而定期输注的治疗模式，也有利于改善患者对稳定期每日服用非激素类免疫抑制剂的抗拒心理，提高患者的生活质量。

今年的美国神经病学学会（AAN 2024）年会上，数款 MG 靶向药物也更新了其最新研究进展：

首款 FcRn 抑制剂艾加莫德

• 对 ADAPT 及其扩展研究 ADAPT+ 中的 AChR 抗体阳性患者进行的事后分析研究显示，达到最小症状表达（MSE）的患者，在多项疾病指标上实现了显著改善，生活质量与健康人群相当^[6]。
• ADAPT-NXT 研究中期研究结果表明，无论是持续给药或是周期性给药，艾加莫德均能为患者带来稳定的长期临床获益，且安全性表现优良。这些发现为艾加莫德的个体化用药提供了新的数据支持，并为临床医生开辟了新的用药视角^[7]。
• ADAPT-SC+ 研究的中期结果进一步证实，艾加莫德皮下制剂的多周期皮下注射方案，在患者中具有良好的耐受性和有效性，与静脉注射的表现一致^[8]。

首款 AChR+ 及 MuSK+ 双亚型 gMG 的 FcRn 抑制剂  Rozanolixizumab

• 对 MycarinG III 期研究中 MG 症状患者报告结果（PRO）量表评分变化的事后分析发现，Rozanolixizumab 治疗显著改善了患者自我报告的身体疲劳和肌肉无力疲劳性症状^[9]，这契合了国内外指南建议的重症肌无力「疗效及安全性双达标」的治疗目标。
• MycarinG 的开放标签扩展研究 MG0004 发现，gMG 患者对长期每周一次的 Rozanolixizumab 治疗的耐受性良好，其安全性表现与重复周期使用 Rozanolixizumab 的治疗表现相似，且在第 33 周时，两种剂量组（ 7 mg/kg 和 10 mg/kg）的患者均表现出有临床意义的 MG 症状改善、日常生活活动能力提高，同时伴随 IgG 水平显著下降^[10]。
• MycarinG 的两项开放标签扩展研究（MG0004、MG0007）的药物反应率的事后分析发现，gMG 患者在接受 Rozanolixizumab 多个治疗周期的过程中呈现持续的高反应率，无论初始反应如何，初始无反应者也可能在后续的治疗周期中获益^[11]。

皮下注射、一日一次的 C5 补体抑制剂 Zilucoplan

• Zilucoplan 的 III 期开放标签扩展研究 RAISE-XT 的额外中期分析结果显示， Zilucoplan 在长达 96 周的治疗中展现出良好的安全性和有效性，安慰剂转药物组患者也观察到相似的益处^[12]。
• 从静脉注射（IV）C5 抑制剂转换皮下注射（SC）Zilucoplan 的安全性、有效性与患者偏好研究的中期分析也发现，SC Zilucoplan 的安全性、耐受性表现良好，且在转换 12 周后，SC Zilucoplan 的患者治疗满意度和偏好度均高于 IV C5 抑制剂^[13]。

聚焦此次大会上 MG 领域 2 大靶点（FcRn 和补体 C5）、3 款新药（艾加莫德、Rozanolixizumab、Zilucoplan），得以窥见 MG 药物研究的四大发展趋势与方向：

• 关注长期有效性与安全性：MG 靶向制剂的获批时间相对较短，本次大会聚焦了 MG 靶向药物的长期有效性和安全性。多项开放扩展标签研究结果的公开，进一步增强了临床医生对靶向免疫治疗药物长期使用的信心。
• 重视 MG 患者生活质量的提升：MG 靶向药物新开展的临床研究，都重点关注了重症肌无力患者生活质量的改善情况，评估标准涵盖了生活量表以及患者主观报告多方面，这与当下对 MG 治疗的新目标 ——「快速达到 MSE 状态并追求副作用最小化，提高生活质量」高度契合。
• 探索长期维持治疗方案：针对 gMG 患者的长期管理，几款 MG 靶向药物都提出了不同给药策略，例如 Rozanolixizumab 的每周一次长期给药与多周期重复给药模式，为患者提供了多样化的维持期治疗选择。
• 升级免疫靶向药物剂型：目前获批的依库珠单抗和艾加莫德都是静注给药，考虑到实际应用中一些医疗机构床位限制等现实因素，未来皮下注射、自行给药的新剂型（如 Zilucoplan）或许更有利于 MG 的长期管控和维持，为患者带来更多获益。

正如常婷教授所分析的，MG 的靶向免疫治疗新时代已经到来。随着临床证据和新药的不断涌现，面对如此众多的新靶点、新证据、新药物，我们应如何做出选择呢？常婷教授提出：

「未来，我们应当基于患者病情、药物可及性和费效比等因素，综合考量、合理选择，将新型靶向药物与传统治疗药物优化结合，最终实现『双达标』的治疗目标，切实提升 MG 患者的生活质量。」

☆本文仅供医疗卫生等专业人士参考

审批编号：CN-DA-2400046

有效期至：2026/7/9

参考文献：

1、常婷,李柱一,重症肌无力的治疗：期待靶向免疫治疗时代的到来.中华神经科杂志,2022，55(04) : 271-279.

2、中国免疫学会神经免疫分会.中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(1):1-12.

3、Murai H, Utsugisawa K, Motomura M, et al. The Japanese clinical guidelines 2022 for myasthenia gravis and Lambert–Eaton myasthenic syndrome. Clin Exp Neuroimmunol. 2023; 14(1): 19–27.

4、Wiendl H, Abicht A, Chan A, et al. Guideline for the management of myasthenic syndromes. Ther Adv Neurol Disord. 2023 Dec 26;16:17562864231213240.

5、Greenberg Julia, et al. AAN Annual Meeting. 2024. POSTER: P10-018.

6、Muppidi S, et al. AAN Annual Meeting. 2024. ABSTRACT: P10-11.009.

7、Bril V, et al. AAN Annual Meeting. 2024. ABSTRACT: P10-11.010.

8、Howard J, et al. AAN Annual Meeting. 2024. ABSTRACT: P10-11.008.

9、Habib A, et al. AAN Annual Meeting. 2024. ABSTRACT: P10-11.001.

10、Bril V, et al. AAN Annual Meeting. 2024. ABSTRACT: P4-14.017.

11、Pascuzzi R, et al. AAN Annual Meeting. 2024. ABSTRACT: P10-11.005.

12、Howard J, et al. AAN Annual Meeting. 2024. ABSTRACT: S15.002.

13、Freimer M, et al. AAN Annual Meeting. 2024. ABSTRACT: P10-11.006.