新生儿补充维生素 K，怎么补？超全数据及指南分析来了

维生素 K 缺乏性出血症（Vitamin K Deficiency Bleeding，VKDB）是指由于维生素 K 缺乏，体内维生素 K 依赖因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）凝血活性低下所致的出血性疾病^[1]，严重时会导致颅内出血^[2]。预防性给予维生素 K₁ 可明显降低 VKDB 发病率^[3]。

我国 VKDB 预防方案既往缺乏统一的指导规范及参考标准，使用时间和剂量存在不一致性，且多数情况下为单次使用^[1-3]。基于此现状，我国首部《新生儿维生素 K 临床应用指南》于 2022 年发布，该指南对国内 VKDB 预防方案给出了建议^[3]。本文将着重对预防性补充维生素 K 的必要性，以及国内外指南和相关研究关于维生素 K 预防方案的变化趋势进行探讨。

新生儿预防性补充维生素 K₁ 至关重要

维生素 K 是人体必需的营养素，又叫凝血维生素，是合成 4 种凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）及肝抗凝蛋白 C 和 S 的必要辅助因子^[3]。目前临床使用的维生素 K 包括 K₁、K₂、K₃、K₄，其中 K₁ 和 K₂ 为主要的天然存在形式，前者通过膳食获取，后者为肠道细菌合成。当维生素 K 缺乏时，凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 不能羧化，无法参与凝血，机体出血的风险增加^[2]（图 1）。

图 1 维生素 K 参与凝血的相关机制^[4]

维生素 K 缺乏症是新生儿和婴儿普遍存在的问题，维生素 K 缺乏所导致的出血即 VKDB，也是引起新生儿、婴儿出血症的主要原因^[2]。新生儿容易缺乏维生素 K，主要和以下因素有关：

• 胎盘对维生素 K 的透过率较低，且胎儿肝酶系统尚不成熟，出生后新生儿维生素 K 储存有限^[1,2]。
• 新生儿肠道内可合成维生素 K 的菌群缺乏，维生素 K 合成不足。如果孩子有慢性腹泻或长期应用广谱抗生素，都会干扰肠道菌群的建立和繁殖，加剧维生素 K 的缺乏^[1,2]。
• 当新生儿存在肝炎综合征、胆汁淤积或先天性胆道闭锁等肝胆疾患，以及感染巨细胞病毒时，维生素 K 的代谢和吸收也会受到影响^[2]。
• 纯母乳喂养的新生儿，维生素 K 缺乏风险更高^[1,2]。母乳中维生素 K₁ 浓度处于较低水平（5～15 μg/L）^[2]，纯母乳喂养的婴儿每日从母乳中摄取的维生素 K₁ 量不足 1 μg^[4]。但《6 月龄内婴儿母乳喂养指南》推荐 3 月龄内母乳喂养婴儿每日摄入 25 μg 的维生素 K₁^[5]。由此可见，婴儿通过母乳喂养获得的维生素 K₁ 与指南推荐摄入量之间存在显著差距，难以满足每日需求。
• 临床上普遍认为纯母乳喂养为晚发型 VKDB 的主要危险因素^[3]。
• 孕妇产前使用某些影响维生素 K 代谢的药物，包括抗凝药（如华法林）、抗惊厥药物（如卡马西平）以及抗结核药（如利福平、异烟肼）等，可诱导肝线粒体酶增加，加速维生素 K 的降解氧化或阻断维生素 K 循环，产生维生素 K 缺乏^[1,2]。

新生儿及婴儿 VKDB 的风险周期为 0～6 个月，根据发病日龄可分为早发型（出生后 24 小时内，包括分娩时）、经典型（出生后 2～7 天）和晚发型（8 天～6 个月）^[1,2]。我国一项流调数据显示，97.4% 的 VKDB 发生在出生后 3 个月内^[6]。

VKDB 可危及生命，出血部位呈现多样化，包括皮肤黏膜、消化道出血，严重者颅内出血或肺出血；而晚发型 VKDB 多以突发性颅内出血为首发临床表现^[7]。流调数据显示，VKDB 病死率高达 30.3%，其中因颅内出血导致的死亡数占 VKDB 总体死亡数的比例高达 82.6%^[8]。值得注意的是，颅内出血患儿即使能够存活，仍有约 42.8% 会遗留脑积水、癫痫、脑萎缩等神经系统后遗症，这些后遗症将严重影响患儿的生长发育^[7]（图 2）。

图 2 VKDB 具有较高病死率和后遗症发生率^[7,8]

因此，新生儿及婴儿若不及时补充维生素 K，可能会导致 VKDB。为维持新生儿体内充足的维生素 K 水平，从而有效预防风险期为 0～6 个月的 VKDB，至少完成 3 个月的风险周期覆盖是非常关键的。

单次口服或肌注维生素 K均可有效预防早发型、经典型 VKDB

丹麦一项随机对照临床试验纳入了 300 名新生儿，在出生后 1 小时以内，为肌注组（n = 144）新生儿肌注维生素 K₁ 1 mg，口服组（n = 149）新生儿口服维生素 K₁ 1 mg，以探讨新生儿口服与肌注维生素 K₁ 预防 VKDB 的效果对比。结果表明，单次口服和肌注均可有效预防新生儿早发型、经典型 VKDB^[9]。

此外，纳入 5,173 名新生儿的一项 Cochrane 系统评价显示，口服 1 mg 或肌注 1 mg 维生素 K 均可改善出生 1～7 d 凝血相关的血液生化指标，如维生素 K 缺乏诱导蛋白（PIVKA-II）以及凝血酶原时间等^[10]。

出生后给予一次维生素 K 补充无法完全覆盖晚发型 VKDB

一项荷兰随机对照研究中，母乳喂养的新生儿在出生的第一天或第二天接受维生素 K₁ 预防性补充，口服组（n = 165）口服维生素 K₁ 1 mg，肌注组（n = 166）肌注维生素 K₁ 1 mg。根据凝血试验结果，两组新生儿凝血能力（TT）和凝血因子 VII、X 的活性均无差异（P > 0.05）^[11]（图 3）。

图 3 凝血试验结果^[11]

两组新生儿在 1、3 个月时均出现 PIVKA-II 阳性结果，组间无统计学差异（表 1）。随访期间两组维生素 K₁ 血浆浓度均显著降低，且在 3 个月时恢复到未补充时的水平（既往数据显示，在未补充维生素 K 的 1 月龄健康母乳喂养婴儿中，维生素 K 血浆浓度水平为 500～700 pg/mL）^[11]（图 4）。

表 1 PIVKA-II 检测结果^[11]

图 4 维生素 K₁ 血浆浓度^[11]

这说明，单次口服或肌注维生素 K，无法完全预防晚发型 VKDB（出生后 8 天～6 个月）。为保护婴儿免受晚期出血性疾病的影响，应重复使用维生素 K 进行预防，多次给药预防方案对于预防婴儿 VKDB 是有必要的^[11]。

多次给药可有效预防晚发型 VKDB

现有多项研究均证实，多次给药维生素 K 可有效预防晚发型 VKDB。荷兰一项历史对照研究中，研究组 48 名新生儿每周服用维生素 K₁ 1 mg 直至 3 个月，对照组 331 名新生儿在出生第一天或第二天口服或肌注维生素 K₁ 1 mg^[12]。

PIVKA-II 和维生素 K₁ 血浆浓度检测结果显示（表 2），研究组婴儿 4 周、12 周时均未检测出 PIVKA-II，对照组在 4 周、12 周时均检测出 PIVKA-II 阳性。12 周时组间比较，差异有统计学意义，研究组维生素 K₁ 浓度明显高于对照组^[12]。

表 2 PIVKA-II 和维生素 K₁ 血浆浓度检测结果^[12]

注：样本获取时间点为最后一次给药后 6～7 天；*研究组 vs. 对照组：Fisher 精确检验，p < 0.05；⁺研究组 vs. 对照组：非参数检验，p < 0.001

如图 5 所示，4 周龄时维生素 K₁ 浓度显著高于 8、12 周龄（p < 0.05）。8 周和 12 周无显著差异。研究显示，重复给药方案未导致血液中维生素 K₁ 的积累^[12]。

图 5 不同周龄婴儿维生素 K₁ 血浆浓度与最近一次用药天数的关系^[12]

该研究结果表明，每周口服维生素 K₁ 1 mg 至 3 个月的给药方案无出血病例出现，且不会导致血液中维生素 K₁ 的蓄积，所有婴儿在随访期间均保持健康且无副作用报道。该研究证实每周给药方案可安全、有效地预防晚发型 VKDB^[12]。

多次口服方案不仅可有效预防 VKDB且依从性良好

在实际临床用药中，除关注给药方案的疗效及安全性外，针对儿童用药，尤其需要注意用药依从性的问题，而良好的用药依从性直接影响疾病防治的效果。

丹麦的一项大样本回顾性研究纳入了 39.6 万名新生儿，出生后口服 2 mg 维生素 K₁，然后每周口服 1 mg，直至 3 个月，均未发现 VKDB 病例，94% 的婴儿完成了预防过程，依从性良好^[13]。

另有英国的一项大样本回顾性研究纳入 18.2 万名健康婴儿，出生时口服维生素 K₁ 滴剂 1 mg，出院后每两周给予口服 1 mg，共 4 剂。93% 的婴儿按照建议服用了 4 剂，98% 至少服用了 3 剂，依从性良好。所有婴儿均未发生经典型 VKDB，只有 4 例婴儿出现晚发型 VKDB，其中两例未按规定服药，另两例患有 α1－抗胰蛋白酶缺乏症^[14]。

多次口服方案可降低 VKDB 发病率

合理增加给药次数可以更有效地预防 VKDB，降低其发病率。应用多次口服预防方案的日本第 5 次全国性调查显示，几乎所有新生儿接受维生素 K₂ 的预防性应用后，晚发型 VKDB 发生率降低了 92.4%^[15]。

一项 2020 年的综述显示，全球多个国家实施预防性使用维生素 K 的方案后，VKDB 的发病率显著降低。而丹麦实施多次口服维生素 K₁ 预防方案后，晚发型 VKDB 发病率更是降到了 0^[16]（表 3）。

表 3 部分国家的 VKDB 预防策略和晚发型 VKDB 发病率^[8,16]

注：除日本方案为口服维生素 K₂ 以外，其他国家均为口服维生素 K₁

多次给药方案获得多部指南推荐

基于大量有效证据，多次口服维生素 K 方案在世界范围内得到了更广泛的应用。现有包括我国在内的多部指南及官方建议，对维生素 K 的多次给药预防方案做出推荐^[3,15,17-28]（图 6）。

图 6 不同国家指南的 VKDB 口服预防方案^[3,15,17-28]

注：ESPGHAN 指欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养学会

总结与展望

●维生素 K 缺乏症（VKD）是新生儿和婴儿普遍存在的问题。若不及时补充维生素 K，可能会导致维生素 K 缺乏性出血（VKDB）。

● VKDB 具有较高病死率（30.3%）和后遗症发生率（在颅内出血幸存患儿中神经系统后遗症发生率高达 42.8%），新生儿出生后均应常规使用维生素 K 进行 VKDB 预防。

● 新生儿及婴儿 VKDB 风险周期为出生后 0～6 个月，3 个月内婴儿自身维生素 K 水平极低，97.4% 的 VKDB 发生在此期间。至少完成 3 个月风险周期覆盖，并维持足够的维生素 K 水平是预防 VKDB 的关键。

● 单次给药无法有效预防晚发型 VKDB，为保护新生儿及婴儿免受晚发型 VKDB 的影响，考虑增加给药次数进行 VKDB 全风险周期管理。研究表明，多次给药可有效预防 VKDB。实现多次给药的关键在于选择一种依从性高的给药方案。

● 口服给药与增加给药次数被包括中国在内的越来越多国家纳入指南推荐，日趋成为 VKDB 预防的重要方式。

专家点评

维生素 K 缺乏症（VKD）是新生儿和婴儿普遍存在的问题。若不及时补充，可能会导致维生素 K 缺乏性出血（VKDB）。VKDB 具有较高病死率和后遗症发生率，新生儿出生后立即应用维生素 K₁ 是预防 VKDB 的根本措施，且须至少完成 3 个月风险周期覆盖，维持体内足够的维生素 K₁ 水平。目前单次给药方案无法有效预防晚发型 VKDB，而国内外各类循证医学证据显示，多次口服方案无论从有效性、安全性以及依从性的角度考虑，都是 VKDB 全风险周期管理的理想选择。当然，未来也需要临床工作者积极开展相关研究，不断探索更优方案，充实我国 VKDB 预防临床研究循证证据。

延伸阅读

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