这种新生儿疾病死亡率超 30%！很多人忽略了这一步.…

维生素 K 缺乏性出血症（Vitamin K Deficiency Bleeding，VKDB）是指由于维生素 K 缺乏，体内维生素 K 依赖因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）凝血活性低下所致的出血性疾病^[1]。因维生素 K 难以通过胎盘、胎儿肝酶不成熟且自身合成维生素 K 功能差、母乳维生素 K 含量低等因素，新生儿及婴儿体内维生素 K 水平较低，是发生 VKDB 的高危人群^[2]。VKDB 具有较高病死率和后遗症发生率，新生儿出生后给予维生素 K₁ 是预防 VKDB 的根本措施^[1]。

自 1961 年美国儿科学会发布了全球第一部关于新生儿预防性应用维生素 K 的指南后^[2]，关于如何更好地预防 VKDB，各国一直在不断探索和更新指南方案。但由于文化、经济和科技水平的差异，各地区做法不同。

随着我国关于新生儿的各项管理规范发布，出生后给予维生素 K₁ 预防 VKDB 的观念逐步普及，但相较于发达国家，我国的发生率依然较高，更有效预防方案的探索及相关进展应得到更多关注。

01、VKDB 的患病情况及临床危害

现有资料表明，VKDB 的发生率存在明显地域差异^[3]。因经济或教育水平的差异、医疗条件落后、人群营养健康水平低下、保健意识缺乏、相关知识普及力度不足、国家相关政策的不完善等，维生素 K 缺乏的情况在发展中国家较发达国家严重、农村较城市严重，这种现象在我国也很明显^[4]。

据流行病学统计，我国属于 VKDB 高发病率国家。既往调查结果显示：我国 7 省自治区婴儿 VKDB 发病率为 0.40‰～6.88‰，平均 2.40‰，高于世界水平 0.60‰～3.00‰^[5]。近年来，随着早产儿增加，VKDB 发病率呈上升趋势^[4]。研究数据显示，在亚洲和欧洲，晚发型发病率为每 10 万例活产 4.4～72.0 例^[6]，而我国晚发型发病率为每 10 万例活产 139 例^[2]。

VKDB 一旦发病，病情紧急、危重，且主要以颅内出血为首发症状，可致新生儿死亡，即使存活多遗留有神经系统后遗症^[7]。相关调查显示：

• VKDB 病死率可达 30.3%^[5]；
• 颅内出血死亡数占 VKDB 总体死亡数比例高达 82.6%。
• VKDB 所致颅内出血患儿中，约 42.8% 会遗留有神经系统后遗症，如脑积水、癫痫、脑萎缩等，严重影响其生长发育^[7]。

因此，加强 VKDB 的防治，对于守护婴儿健康、降低婴儿死亡率具有重要意义。

02、VKDB 临床分型和诊断

VKDB 通常表现为在没有损伤、窒息、感染的情况下，其他方面健康的婴儿出现多部位出血^[8]。根据发病日龄可分为早发型、经典型和晚发型^[1]。新生儿及婴儿 VKDB 的风险周期为 0～6 个月，而 97.4% 的 VKDB 发生在出生后 3 个月内^[9]。既往流调数据显示，我国 VKDB 各分型发病占比中，晚发型占比最高，达到 58%^[5]。且晚发型 VKDB 出血部位以颅内出血发生率最高，达到 90.4%^[10]。

表 1 VKDB 的分型和主要临床症状^[4]

新生儿 VKDB 主要根据病史特点、临床表现、实验室检查和维生素 K 治疗效果来诊断。其中维生素 K 缺乏诱导蛋白（PIVKA-II）是诊断 VKDB 的金标准，直接测定血清维生素 K 也是诊断 VKDB 的可靠指标。全国维生素 K 缺乏研究协作组对 VKDB 提出如下诊断标准：凡具备 3 项主要指标，或 2 项主要指标加 3 项次要指标者，可诊断为 VKDB^[1]。

表 2 VKDB 诊断标准^[1]

03、我国新生儿 VKDB 预防现状

我国预防方案多为出生后单次肌注

2006 年一项针对国内 126 家医院新生儿维生素 K₁ 应用情况的问卷调查发现，仅有 57.1% 的单位对所有新生儿预防性使用维生素 K₁^[11]；而其余单位仅对高危新生儿注射维生素 K₁，使用剂量、频次、时间不一，多根据以往科室经验确定^[4]。

随着我国关于新生儿的各项管理规范发布，目前，临床应用维生素 K₁ 预防 VKDB 已成为一种常规，但出院后维生素 K₁ 补充依然不足。例如，一项山东地区新生儿维生素 K₁ 应用调研结果显示，当地约 80% 新生儿仅在刚出生时接受维生素 K₁ 注射（绝大多数为单次注射），出院后则未常规补充维生素 K₁^[12]。

单次给药无法完全预防晚发型 VKDB

国内外临床研究表明，单次使用维生素 K₁ 不能完全预防 VKDB 的发生。荷兰一项随机、开放、对照临床试验，新生儿在出生的第一天或第二天接受维生素 K 预防性补充，口服组（n = 165）口服维生素 K₁ 1 mg，肌注组（n = 166）肌注维生素 K₁ 1 mg。两组新生儿在 1、3 个月时均出现 PIVKA-II 阳性结果，且在 3 个月时维生素 K₁ 血浆浓度均显著降低，恢复到未补充时的水平。该研究结论显示，单次肌肉注射或口服 1 mg 维生素 K₁ 无法完全预防晚发型 VKDB^[13]。

另有中国的两项大样本回顾性分析显示^[14,15]，出生后使用维生素 K₁ 肌注 1 次，虽可以预防早发型和经典型 VKDB，却不能预防晚发型 VKDB。

基于我国预防现状，探索更有效的 VKDB 预防方案，对于其防治具有重要意义。

我国 VKDB 预防的相关研究数据较少

2022 年我国颁布首部《新生儿维生素 K 临床应用指南》，进一步规范了新生儿维生素 K 的临床应用。但指南中也指出，VKDB 防治领域缺乏高质量的临床研究，尤其缺乏本土性的研究证据^[2]。编者通过国内权威数据库进行 VKDB 防治相关文献检索，也发现 2000 年至今相关文献数量较少。我国的 VKDB 预防仍需更多大样本、多中心、高质量的临床研究。

04、多次口服给药被指南及教科书推荐

肌内注射是国内目前最普遍的给药方式，但疼痛刺激可能影响新生儿神经系统发育，导致部分家长拒绝预防性给予新生儿维生素 K₁，增加了 VKDB 的潜在风险^[2]。现有新西兰、瑞士、荷兰、日本、德国、欧洲、澳大利亚、法国、加拿大、西班牙、比利时、中国等十多个国家和地区指南建议，推荐多次口服维生素 K 的预防方案^[2,16-26]。

此外，2019 年《中国营养科学全书（第 2 版）》指出，新生儿、婴儿维生素 K₁ 应用的常用方案包括：出生时口服维生素 K₁ 1.0 mg 或 2.0 mg，以后每周 1 次至 3 个月。每周 1 次服用方法可获得最为满意的效果，而且这种服用方法不会发生维生素 K₁ 的蓄积中毒^[27]。与肌内注射比较，口服维生素 K₁ 可能更简单，更易被接受^[3]。

总结展望

• VKDB 是严重影响新生儿健康甚至危及生命安全的出血性疾病，规范预防是关键。
• 所有新生儿都应预防性使用维生素 K₁；肌内注射和口服维生素 K₁ 均是国内外指南推荐预防 VKDB 的有效方式。
• 探索多次口服给药的预防方案，对 VKDB 防治具有重要意义。

专家点评

VKDB 会对新生儿健康造成较大危害甚至危及生命，规范预防是关键。目前国内外指南推荐所有新生儿出生后应尽快使用维生素 K。口服和肌内注射均为有效方式，且多次口服维生素 K₁ 能够有效预防 VKDB，值得借鉴与进一步研究。临床医生也应多了解 VKDB 预防相关新进展，特别是危害严重的晚发型 VKDB，更需要引起高度重视。与此同时，也可以积极参与或独立开展 VKDB 防治相关的高质量临床研究，进一步提升我国 VKDB 临床防治水平，降低婴幼儿死亡率。

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