【学习笔记】《药物造粒技术手册》 | 第2章造粒理论-2.1 引言

教材来源：

点击查看原文：Dilip M. Parikh《Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology》第四版

《药物造粒技术手册》系列：

【学习笔记】《药物造粒技术手册》 | 第1章 引言

2 制粒理论

工程学视角

目 录

2.1 引言

2.1.1 概述

2.1.2 制粒机理

2.1.3 压实机理

2.1.4 配方与工艺设计

2.1.5 关键历史研究

学习笔记

1. 造粒机制的深入剖析：

湿润与成核（图2.2）：粘合剂的选择和优化是造粒成功的基础，直接影响颗粒的成型性和均匀性。图2.2展示了搅拌造粒过程中的机制，包括粉末湿润、颗粒生长、颗粒巩固和颗粒磨损，这些过程共同决定了颗粒的特性。

图2.2

颗粒生长与合并：通过控制颗粒生长速率，可以实现对药物释放曲线的精确调控。颗粒大小分布的演变（图2.7）为我们提供了理解和预测颗粒行为的框架。

颗粒巩固与磨损：优化干燥和冷却步骤对于提高颗粒的机械强度和稳定性至关重要。

图2.7

颗粒的磨损或破碎（图2.6）揭示了颗粒在加工过程中可能面临的挑战。

图2.6

2. 压缩机制的精确控制

压缩力的优化（图2.3）：通过精确控制压缩力，可以改善颗粒的压缩性和成型质量。图2.3中的压缩机制图提供了对压缩过程中颗粒间作用力的深入理解。

图2.3

颗粒间作用力：深入理解颗粒间的相互作用力，有助于预测颗粒在压缩过程中的行为，从而优化造粒工艺。

3. 配方与过程设计的创新策略

变量调整的艺术：通过细致调整操作变量和材料变量，可以实现对颗粒特性的精确控制。颗粒孔隙率的精细调控是优化药物溶解和吸收特性的关键。

孔隙率的调控：通过创新的造粒技术，可以调控颗粒的孔隙率，从而优化药物的释放特性和生物利用度。

4. 启示

增长与破碎模型的应用：利用历史研究中的数据和模型，可以更好地预测和控制颗粒特性，如图2.7所示的增长和破碎机制。

颗粒强度研究的启示：通过研究颗粒的静态拉伸强度（图2.8），可以设计出更稳定、更耐用的药物颗粒，这对于提高药物的质量和疗效至关重要。

图2.8

本章节为我们提供了造粒理论的全面视角，从基本概念到复杂机制，再到实际应用的各个方面。作为行业专家，我们应该不断探索和创新，将这些理论应用于实践，以提升药物的质量和疗效。 未来的研究应当聚焦于如何结合先进的分析技术和计算模型，进一步细化造粒过程的控制，并探索新型药物递送系统的设计。通过这些努力，我们可以确保药物制造过程的科学性、高效性和创新性，为患者提供更安全、更有效的治疗方案。

译文

2.1 引言   

2.1.1 概述

粒化技术（包括湿法和干法）是粒度放大生产方法的一个子集 [1-8]。这些技术涉及将小颗粒团聚、压实或以其他方式聚合成较大的、相对永久的结构的任何工艺，在这些结构中仍可分辨出原始颗粒。造粒技术和粒度放大工艺已广泛应用于各行各业，从制药、农业化学、消费品或洗涤剂生产到矿物和陶瓷加工，以及最近在增材制造领域取得的进展。粒度放大通常包括各种专用于颗粒团聚的单元操作或加工技术。这些工艺可大致分为搅拌法和压缩法。

尽管术语是行业特定的，但通过搅拌进行的团聚将被称为造粒，特别是湿法造粒。在这种情况下，颗粒饲料被引入工艺容器，在结合液的作用下，通过分批或连续的方式进行团聚，从而形成粒化产品。搅拌工艺包括流化床、锅（或盘）、滚筒和混合造粒机。此类工艺还可用作控释、掩味的包衣操作，以及固体芯可能作为药物包衣载体的情况。进料通常由固体成分的混合物组成，称为配方，其中包括活性成分或关键成分、粘合剂、稀释剂、助流剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、填料或最终使用助剂（如烧结助剂、色素或染料以及味道调节剂）。与之密切相关的喷雾干燥工艺也包括在此，但稍后会详细讨论（见参考文献 9 和第 6 章）。本章还部分介绍了使用添加剂制造生产药物和其他剂型的最新进展。产品形式一般包括团聚或分层颗粒、涂层载体芯或由团聚凝固液滴组成的喷雾干燥产品。   

另一种增大粒度的方法是通过压缩或压实来聚结，即把颗粒物质混合物送入压缩装置，通过压力来促进聚结。湿法和干法压制工艺都是可行的。在干法加工中，可以生产出连续的固体材料薄片，也可以生产出某种固体形式的材料，如压块或片剂。在湿法加工中，通常会产生湿挤压物，如圆柱形或圆形颗粒或挤压整体结构。压制工艺的范围很广，从密闭压缩设备（如压片机）到连续设备（如辊压机（第 8 章）、压块机和挤压机（第 12 章）。有些工艺以半连续方式运行，如滑枕挤压。胶囊填充操作属于低压压实工艺。

在搅拌造粒和压缩造粒技术中，粘合剂和载体流体可作为水溶液或溶剂通过喷洒或泵送引入，也可通过加热熔融活化粘合剂产生（第 19 章）。

在制造厂一级，粒度放大工艺涉及多个外围单元操作，如研磨、混合、干燥或冷却以及分级。这些单元操作的组合统称为造粒回路（图 2.1）。此外，还可能存在不止一个造粒步骤。在制药造粒中，造粒材料几乎完全是一种中间产品形式，然后再进行压片。   

图 2.1 制药加工中使用的典型造粒和压缩技术

此外，各单元操作之间的相互作用也至关重要。在造粒过程中，了解压实工艺对建立理想的颗粒特性以实现压片性能非常重要。在湿法造粒中，将干燥和冷却作为造粒工艺的一个组成部分在概念上是非常重要的。再比如，高回收率很容易破坏造粒回路的稳定性。如表 2.1 所示，粒度放大工艺可带来许多好处。表 2.2 和 2.3 给出了现有设备的分类和工艺选择的初步标准。在制药加工中，湿法制粒的主要目的是将强度可控的成分制成自由流动、不分离的混合物，以便在随后的制片或小瓶或胶囊灌装操作中进行可重复计量。湿法制粒工艺通常必须在一定的规定范围内实现所需的颗粒特性。这些属性取决于当前的应用。不过，大多数工艺的共同点是特定的颗粒尺寸分布和颗粒空隙率。粒度分布会影响流动和离析特性以及压实行为。颗粒空隙控制强度，影响胶囊和片剂的溶解行为，以及压实行为和片剂硬度。

本章将详细讨论颗粒大小和空隙的控制。这里所采用的方法在很大程度上依赖于尝试理解颗粒层面的相互作用以及扩展到体质效应。通过了解这些微观层面的聚结过程，可以对聚结过程的设计、放大和控制采用合理的工程方法（图 2.2 和 2.3）。虽然这种方法难度很大，但在此过程中会发现一些定性趋势，有助于配方开发和工艺优化，并强调粉末表征是产品开发和工艺设计工作不可分割的一部分。

表 2.1 扩大规模的目标

生产有用的结构形式

提供确定数量的配料，改善计量和装片的流动性能

改进产品外观

降低结块倾向

提高体积密度，便于储存和压片喂料。

制作主要成分分布均匀的非分离混合物。

控制溶解度和溶解曲线。

控制孔隙率、硬度、表面体积比和颗粒大小

表 2.2 湿法造粒设备工艺选择注意事项

需要粘合剂。要求使用溶剂，或在某些情况下使用热激活粘合剂。最大进料量为 500 μm，更小的进料量更佳。湿度不超过孔隙饱和度的 80%。可加工脆性、磨损性、弹性和大多数塑料材料。资料来源：参考文献 [7,8摘自参考文献 [7,8]。定义：✓=是，×=否，?=可能 产品形态：L=Low, M=Medium, H=High, V=Very, G=Granular, S=Spherical, I=Irregular, T=Tablet form, C=Cylindrical Processing：C=分类，R=回收，B=混合，D=干燥，G=研磨，T=两级注释：(1) 取决于接触时间。 

表 2.3 压实设备工艺选择注意事项

除某些硬质材料外，不需要粘结剂。通常含有少量水分；水分必须很低，否则会造成压实。最小进料量为 100 μm，除非提供脱气/真空。湿度不超过孔隙饱和度的 80%。挤压通常使用水性或溶剂粘合剂，或热激活熔体粘合剂。非润湿材料也可接受。

2.1.2 造粒机制

湿造粒有四个关键机制或速率过程，最初由 Ennis [4,5]概述，后来由 Litster 和 Ennis [6]进一步发展。它们包括润湿和成核、凝聚或生长、固结以及损耗或破碎（图 2.2）。与机械混合相比，结合流体对进料粉末和现有颗粒的初始润湿受喷洒速度或流体分布以及进料配方特性的影响很大。在进料粒度超过液滴尺寸的情况下，润湿会促进细粉成核或涂层的形成。在凝聚或生长阶段，部分润湿的原生颗粒和较大的晶核凝聚成由多个颗粒组成的颗粒。成核一词通常用于较大润湿液滴附近的原生颗粒的初始凝聚，而更一般的凝聚一词是指两个颗粒成功碰撞形成新的较大颗粒。此外，"分层 "一词也适用于颗粒与原粉的凝聚。成核是由水分的初始分布（如液滴）或泵送到床层的流体进料的均匀化（如高剪切混合）促进的。随着颗粒的长大，它们会在床层搅拌产生的压实力作用下固结。这一固结阶段对颗粒内部空隙或颗粒孔隙率有很大影响，从而影响颗粒的最终使用性能，如颗粒强度、硬度或溶解性。如果形成的颗粒本身较弱或在干燥过程中出现缺陷，则特别容易受到损耗的影响。   

图 2.2 搅拌结块或制粒的机理或速率过程，包括粉末润湿、颗粒生长、颗粒固结和颗粒损耗。这些过程共同控制颗粒大小和孔隙率，它们可能会受到配方或工艺设计变更的影响。

这些速率机制可能同时出现在所有过程中。不过，某些机制可能占主导地位。例如，流化床造粒机受润湿过程的影响很大，而叶轮特别是高强度切碎机对结合流体的机械再分散作用会减少润湿对高剪切混合中颗粒大小的影响。另一方面，在高剪切混合过程中，颗粒的固结比流化床造粒更为明显。这些同时进行的速率过程作为一个整体--有时相互竞争--决定了最终的颗粒粒度分布、颗粒结构和工艺产生的空隙，从而决定了造粒产品的最终用途或产品质量属性。   

2.1.3 压实机制

压实是一种成型过程，由进料的机械特性、外加应力和应变以及间隙气体或载流体的相互作用所控制。微观层面的过程受颗粒特性控制，如摩擦力、硬度、尺寸、形状、表面能、弹性模量和渗透性。任何压实过程中的关键步骤都包括：(i) 粉末填充；(ii) 施加和去除应力；(iii) 压实弹射。粉末填充和压实重量变化受体积密度和粉末流动性[2,3]以及进料的任何偏析倾向的影响很大。如图 2.3 所示，施加和消除应力的步骤包括几个相互竞争的机制。粉末不会均匀地传递应力。壁面摩擦会阻碍外加载荷，导致应力在远离外加载荷点（如压片中的冲头面或辊压中的辊面）时下降。因此，外加载荷和由此产生的密度在整个密实结构中并不均匀，粉末摩擦特性控制着密实结构中的应力传递和分布[10]。与压实和应力传递相关的一般研究领域被称为粉末力学[2,3,10-12]。在局部施加应力的情况下，颗粒会在点接触处发生变形，包括超过颗粒表面硬度的塑性变形。这使得颗粒表面点接触处紧密接触，颗粒之间产生内聚力/附着力，从而形成界面结合，而界面结合是颗粒界面表面能的函数。在施加载荷的短时间内，夹带的空气必须排出（这是进料渗透性的函数），部分弹性应变能将转化为永久塑性变形。应力消除后，由于基体的剩余弹性恢复（这是弹性模量的函数）以及剩余夹带空气的膨胀，压实物会膨胀。这可能会导致颗粒失去粘结力并产生缺陷，而且由于应力传递不畅，这种情况在压实应力分布较广的情况下会更加严重。应力消除的最后一步是压实弹射，消除剩余的径向弹性应力。如果恢复量很大，可能会导致压实的封顶或分层。   

图 2.3 压缩聚结或压实的机理或微观过程。这些过程共同控制着压实强度、硬度和孔隙率。

对于糊状或熔体挤压等湿式压制，除了配方高压流变性和粘合剂的屈服特性会影响固液相分离和挤出物质量外，壁面和螺杆粉末摩擦仍然很重要。

无论是辊压、挤压还是压片产品，这些微观层面的压实过程都控制着整个压实物的最终缺陷和密度分布，因此也控制着压实物的强度、硬度和溶解行为。压实过程在此不再赘述，本章其余部分将重点讨论湿法造粒和搅拌过程（有关压实的进一步讨论，请参阅第 8 章和第 12 章以及参考文献 2、3、7、8、12、13）。

2.1.4 配方与工艺设计

颗粒材料的最终使用特性受颗粒尺寸和内部空隙或孔隙率的控制。颗粒内部空隙率（或孔隙率）εgranule 和床层空隙率 εbed 或颗粒之间的空隙率之间的关系是：   

其中，ρbulk、ρgranule 和 ρe 分别为体积密度、颗粒密度和包络原生颗粒密度。在此，颗粒空隙率和颗粒孔隙率可以互换使用。颗粒结构也会影响性能。为了达到最终使用性能指标所定义的理想产品质量，可以通过改变工艺操作变量或产品材料变量来调节颗粒尺寸和空隙，这些变量会影响基本的造粒和压实机制，最初由 Ennis [4,5] 提出，后来由 Ennis 和 Litster [2,3,6] 进一步发展。第一种方法属于传统的工艺工程范畴，而第二种方法则属于产品工程或设计质量范畴。这两种方法都至关重要，必须相互结合，才能达到理想的产品质量终点。操作变量由所选的制粒技术和外围加工设备决定，图 2.4 列出了典型的制药工艺。此外，造粒技术的选择也决定了容器的混合模式。材料变量包括粘合剂粘度或湿质量流变性、表面张力、进料粒度分布、粉末摩擦以及固化粘合剂的粘合性能等参数。材料变量由成分选择或产品配方决定。操作变量和材料变量共同决定了润湿、增长、固结和损耗的动力学机制和速率常数。要解决特定的粒度增大问题，往往需要改变加工条件和产品配方。

图 2.5 和 2.6 说明了颗粒空隙对各种配方最终产品质量的重要性。从图中可以看出，体积密度会降低，而颗粒损耗会增加。同样，随着颗粒空隙率的增加，溶解速率也会增加 [1,5]。体积密度显然是控制床层空隙的颗粒粒度分布和颗粒内部空隙或孔隙率的函数。图 2.5 中的数据是以其零截距或零颗粒空隙率时的有效容积密度进行归一化的。图 2.6 中的颗粒损耗结果是根据 CIPAC 测试方法得出的，该方法实际上是在翻滚设备中进行损耗后，细粒通过细目尺寸的百分比。颗粒会随着空隙的增加而减弱。所有行业都有自己特定的质量和加工过程评估测试。不过，它们的共同点是颗粒大小和颗粒空隙对控制颗粒质量的重要影响。   

图 2.4 制药造粒工艺的典型操作变量。

图 2.6 说明了区分工艺变化和配方变化影响的重要性。假设特定的配方和当前的工艺条件能生产出具有特定抗磨损性和溶解性能的造粒材料（即 "当前产品"）。如果希望达到给定的 "目标"，可以改变配方或工艺变量。工艺或操作变量的改变通常很容易改变颗粒的空隙率。减少空隙率的例子可能包括增加床层高度、增加加工时间或增加床层湿度峰值。不过，对于给定的配方来说，空隙率的这种变化只可能在一定范围内发生。不同的曲线是由配方特性的变化造成的。因此，如果不改变配方或材料变量，可能无法实现颗粒特性的目标变化。影响空隙率的关键材料变量包括进料一次粒度、固有配方粘结强度和粘结剂溶液粘度，下文将详细讨论。操作变量和材料变量之间的这种重要相互作用对成功配制配方至关重要，需要加工组和配方组之间进行大量合作，并清楚地了解放大对这种相互作用的影响。   

图 2.5 颗粒密度对体积密度的影响。归一化体积密度与颗粒空隙率的函数关系。

2.1.5 主要历史调查

对操作变量对造粒行为的影响进行了一系列历史性研究 [4-6,14-23]。这里需要提及两项关键的历史研究，因为本文所开发的方法在很大程度上源于这些研究。首先是控制颗粒粒度分布演变的生长和破碎机制[17]（图 2.7）。这些机制之间存在很强的相互作用。此外，在 Sastry 和 Kapur [17-21] 的研究中，已将各种形式纳入种群平衡建模，以预测颗粒大小（详见第 23 章）。鉴于在将速率常数与制剂特性联系起来方面所取得的进展，种群平衡建模的实用性已大大提高。

第二个重要贡献领域涉及 Rumpf 及其同事的工作[22-24]，他们研究了颗粒间作用力 H 对颗粒静态抗拉强度的影响，并详细研究了毛细作用力对颗粒静态抗拉强度的影响：

研究了各种形式的力，包括粘性力、半固体力、固体力、静电力和范德华力。如图 2.8 所示（此处，颗粒间速度 U = 0），除了接触线力外，悬桥曲率导致的毛细管压力不足也会产生颗粒间力。孔隙填充状态被定义为悬垂状（单桥）、漏斗状（部分完全填充和单桥）和毛细管状（几乎完全填充 S ~ 80-100%），随后形成液滴并失去静态强度。这种方法将在后续章节中扩展到粘性力和动态强度行为（U≠0）。本章采用的方法与 Rumpf 和 Kapur 最初确立的研究思路相同，即通过润湿和成核、颗粒生长和固结以及颗粒破碎和损耗等速率过程的发展，将颗粒和颗粒级相互作用与体积行为联系起来。下文将逐一讨论这些过程。

图 2.6 颗粒密度对强度和损耗的影响。工艺变化与配方变化的对比说明，各趋势线表示特定配方的加工范围

图 2.7 制粒过程中的生长和破碎机制   

图 2.8 湿团聚体的静屈服强度与孔隙饱和度的关系