深部经颅磁刺激联合草酸艾司西酞普兰治疗抑郁症的疗效：一项随机对照试验
据WHO估计，抑郁症影响了全球约3亿人，是全球致残的主要原因之一［1］。一项流行病学研究结果显示，我国抑郁症的终身患病率为6.8%，年患病率为3.6%［2］。目前抑郁症的治疗方案有限，即便经过充分治疗，仍有至少1/3的患者未能从现有的治疗方案中获益，甚至发展为难治性抑郁症［3］。深部经颅磁刺激（deep transcranial magnetic stimulation，dTMS）作为一种新兴的非侵入性神经调节技术，已经于2013年被美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准使用于对抗抑郁药物疗效不佳的重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）的治疗［4］。目前国内广泛使用的“8字”型线圈重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）可以有效改善抑郁症状，但其刺激深度较浅，只能刺激到颅骨表面以下约1 cm的脑区。dTMS采用的H1线圈刺激深度可以达颅骨表面以下4 cm的深部脑区，具有更高的刺激深度和电场扩散性，在缓解精神疾病患者的痛苦方面拥有巨大的前景［5-6］，但目前临床研究证据较少。本研究对dTMS联合草酸艾司西酞普兰（escitalopram oxalate，Esc）治疗抑郁症的疗效进行了探讨，现报道如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选取2021年12月—2023年1月就诊于贵州医科大学附属医院精神科的抑郁症患者为研究对象。本研究经贵州医科大学附属医院伦理委员会批准（批件号：389），研究对象均对本研究知情同意，并签署临床研究知情同意书。依据随机数字表法分为药物对照组35例、联合治疗组38例，实际完成药物对照组30例、联合治疗组31例。
纳入标准：（1）符合《国际疾病分类手册》第10版（ICD-10）抑郁症的诊断标准；（2）患者为首次发病，或在治疗开始前2周内未使用抗抑郁药物、情绪稳定剂和抗精神病药物；（3）年龄为18~60岁，右利手，初中及以上学历；（4）患者或家属知情同意并签署知情同意书。
排除标准：（1）合并ICD-10诊断的其他精神障碍；（2）存在神经系统疾病（未控制癫痫或既往有癫痫、严重的头部损伤及脑部外科手术、严重头痛）、听觉障碍及影响认知功能的躯体疾病；（3）脑部植入金属物体，有心脏起搏器或人造瓣膜；（4）妊娠及哺乳、严重全身疾病；（5）患者不能配合相关检查及量表评估。
脱落标准：（1）不能耐受治疗退出的患者；（2）连续遗漏治疗4次以上，终止治疗提前退出的患者。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法：药物对照组患者只给予Esc（规格：10 mg/片，批准文号：国药准字H20143391），晨服，第1周10 mg/d，第2周起20 mg/d，连续用药2周。联合治疗组患者给药情况同药物对照组，同时给予真性dTMS治疗。使用M系列Ultimate型磁刺激仪（深圳英智科技有限公司，中国）连接到H1线圈（Brainsway公司，以色列）组成dTMS治疗仪。以单脉冲刺激患者进行静息运动阈值（rest motor threshold，rMT）的测量，在接近阈值时以1%的输出变化调整刺激强度，根据每刺激10次，有5次能够诱发至少50 μV运动诱发电位形式出现的肌电图反应确定运动阈值，在确定rMT后，向前平移头盔线圈6 cm，即为背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）的治疗靶点［4］。每周至少重测1次个体rMT，患者rMT改变时，刺激强度相应改变。选择左侧DLPFC为刺激靶点，刺激频率18 Hz，连续刺激2 s，序列间隔20 s，每次治疗55次序列，刺激强度为120%MT，每次1 980次磁脉冲，一共2周，总计10次。
1.2.2 近红外数据的收集：本研究使用26通道的功能性近红外光谱成像仪（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS），该设备主要由16个发射光源和7个探测器组成，发射光源可以发出两种波长（690 nm和830 nm）的近红外光。所有的光源和探测器之间总共组成26个通道。根据国际10-20脑电图电极放置系统将光纤帽覆盖前额叶区域。如图1所示，根据Brodmann脑区，腹外侧前额叶（ventrolateral prefrontal cortex，VLPFC）包括1~3、24~26通道（BA44、45和47），额极前额叶（frontopolar prefrontal cortex，FPPFC）包括10~12、14~15、20~21通道（BA10），DLPFC包括4~9，13，16~19，22~23通道（BA9和46）。进行fNIRS检查的同时给予言语流畅性任务（verbal fluency ext，VFT）刺激以激活患者大脑血流动力学反应，每次VFT测试包括30 s的任务前期，60 s的任务期（等分为每个子任务15 s）及60 s的任务后期。测试开始时播放指导音频“检查开始，请重复读数1，2……15”，并记录近红外信号；在第30秒、第45 秒、第60 秒、第75 秒时让患者分别用“上”“时”“说”“家”尽可能多地组词；第90 秒时播放指导音频“请重复读数1，2……44”；第150 秒时检查结束，近红外信号采集完毕。在治疗2周后，再次重复上述检查步骤使用另一词组“大”“白”“天”“河”进行VFT刺激任务，并收集近红外数据。两组患者治疗前及治疗后所执行的两组VFT任务相同，任务期播放的词语顺序相同（图2）。
1.2.3 其他数据的收集：在收集fNIRS数据后，使用基于MATLAB（2013b）软件的homer2工具箱对fNIRS数据进行处理。以0.01 Hz的滤波器处理获得的近红外原始数据，从而过滤掉低频噪声。以30 dB的阈值标准来消除通道中由环境和生理因素引起的缓慢漂移的噪声。基于过滤后的光学数据，依照改进的Beer-Lambert定律将光探测器收集的光信号换算为氧合血红蛋白（oxygenated hemoglobin，oxy-Hb）和脱氧血红蛋白（deoxygenated hemoglobin，deoxy-Hb）浓度值，进一步反映前额叶皮质的激活程度。证据表明fNIRS可以作为评估抑郁患者神经认知功能的工具［7］，本研究主要关注oxy-Hb，因为该指标的变化可以更好地反映皮层活动状态，被认为与认知任务相关的大脑激活有更直接的反应，与血液氧合的相关性也更强［8］。在获得26个通道的oxy-Hb浓度后，为避免基线活动对近红外数据的影响，本研究将任务前期的最后10 s作为基线，分别计算两种不同治疗方案下每例患者治疗前后在每个通道任务期和基线的平均oxy-Hb浓度。任务期的平均oxy-Hb浓度减去基线的平均oxy-Hb浓度，即为VFT任务期的相对平均oxy-Hb浓度。
1.3 评定方法
分别于治疗前及治疗2周后应用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）、贝克自杀意念量表（Beck Scale for Suicide Ideation，BSS）评估患者抑郁症状，蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA）及基于VFT期间的fNIRS测量的平均oxy-Hb浓度变化评估患者认知功能。观察指标：主要指标为HAMD，次要指标为BSS、MoCA及前额叶平均oxy-Hb浓度变化。
疗效判定标准：使用治疗前后量表减分值及前额叶平均oxy-Hb浓度变化对抑郁症状及认知功能改善情况进行疗效评估。
1.4 统计学方法
采用SPSS 27.0统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料采用（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验。不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
依据纳入标准，共纳入患者73例，最初分组为药物对照组35例、联合治疗组38例；依据剔除标准，实际完成试验的药物对照组30例、联合治疗组31例。
两组患者性别、年龄、受教育年限、病程、发病年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 两组患者治疗后抑郁症状改善情况比较
两组患者治疗前HAMD、BSS、MoCA评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；联合治疗组患者治疗后HAMD、BSS评分低于药物对照组，MoCA评分高于药物对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗后HAMD、BSS评分低于组内治疗前，MoCA评分高于组内治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 两组患者疗效分析
两组疗效比较采用治疗2周后量表减分值为疗效指标。联合治疗组患者治疗前后MoCA、BSS、MoCA评分变化值高于药物对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。两组患者治疗前前额叶皮质激活情况无差别；两组患者治疗后前额叶激活情况较治疗前变化无明显差异，两组患者治疗后前额叶皮质未见明显激活，见图3。联合治疗组患者治疗后抑郁症状及认知功能改善情况优于药物对照组。
3 讨论
抑郁症是临床上常见的精神疾病，其具有高患病率、高致残率、高复发率的特点，不仅增加了患者的治疗成本，还严重损害了患者的社会功能，即使抗抑郁药物的广泛使用，也有很大一部分患者无法达到临床缓解，缺乏足够的抗抑郁药物治疗反应使得开发替代治疗方法迫在眉睫。
本研究结果表明，在高频dTMS联合Esc治疗2周后，患者抑郁严重程度较治疗前下降，此结果与前人的研究结论较为相似，提示高频dTMS联合Esc治疗能够有效缓解患者的抑郁症状。LEVKOVITZ等［4］招募了212例MDD患者，随机分为真性刺激组和假性刺激组，结果发现治疗第5周时真性刺激组的HAMD评分应答率和缓解率高于假性刺激组，且后续12周的维持治疗可延长疗效。KASTER等［9］将52例老年抑郁症患者随机分为真性刺激组和假性刺激组，在为期4周共20次的高频dTMS治疗后，结果显示真性刺激组HAMD评分的缓解率显著高于假性刺激组。MATSUDA等［10］在一项使用dTMS治疗难治性抑郁症的随机、双盲、假对照的研究中发现，真性dTMS刺激组的抑郁量表评分比假性dTMS刺激组下降更显著。此外，既往研究dTMS治疗抑郁患者的时间多在4周及以上，而本研究初步表明给予2周的高频dTMS刺激左侧DLPFC联合Esc治疗抑郁症是有效的。参考rTMS治疗抑郁症的作用机制，高频dTMS联合Esc改善患者抑郁症状的机制可能为：（1）导致相关脑区发生了一系列的神经生物学变化，例如调节了神经内分泌活动、影响了神经递质系统和神经营养因子的变化［11］。（2）可能改善了抑郁症的脑网络异常连接，例如与认知控制能力下降有关的认知控制网络，与抑郁的严重程度和连续的负性情绪有关的情感调节网络等［12］。（3）可能导致大脑解剖结构的改变以及诱导神经可塑性的变化［13］。（4）dTMS设计原理与传统rTMS类似，不同之处在于其对脑区的刺激深度优于rTMS，可以刺激到位于深部脑区的“奖赏系统”，而大脑“奖赏系统”的功能障碍被认为是抑郁症核心症状的神经基础，其主要组成部分是伏隔核和腹侧被盖区组成的中脑边缘多巴胺能通路，该通路与DLPFC和VLPFC相互连接［14］。dTMS可以刺激伏隔核和腹侧被盖区的神经纤维及其相关脑区，从而达到激活“奖赏系统”缓解抑郁症状的目的，将来可结合脑神经影像学等技术进一步探讨其治疗抑郁症的相关机制。
在高频dTMS联合Esc治疗2周后，抑郁患者MoCA量表得分较前显著升高，且明显优于仅使用药物对照组患者。本研究结果提示dTMS联合Esc治疗可以改善抑郁患者的认知功能障碍。这一研究结果与LEVKOVITZ等［15］的研究结果相类似，LEVKOVITZ等［15］对65例既往药物治疗无效的抑郁症患者进行为期4周的左侧DLPFC高频刺激治疗，观察其治疗前后认知功能的变化，结果显示，在接受高频dTMS治疗后，抑郁症患者在治疗前显著受损的许多认知领域（包括持续注意力、视觉空间记忆和执行功能），在后期的随访中逐渐改善并恢复正常。类似的，BAHUN等［16］的研究结果显示，在大多数测量不同认知功能的评估测试中，无论治疗持续时间是2周或3周，患者认知功能障碍较治疗前均有轻度至中度的改善，且未观察到dTMS对认知功能有不良影响。同时，也有研究发现大多数dTMS治疗对认知功能影响的研究并没有显示出显著的认知功能改善［17］。这可能与研究者对认知功能的评价方法各不相同，故相关研究结果并不能直接进行比较。
本研究还使用了基于VFT期间的oxy-Hb浓度变化来作为认知测量工具，结果发现在2周的高频dTMS联合Esc治疗后，患者前额叶皮质激活程度较治疗前无显著变化。OKADA等［18］研究发现，与健康对照组相比，即使在抑郁症状较前缓解的MDD患者中，其左前额皮质的激活程度降低。TOMIOKA等［19］研究也得出即使在抑郁症状改善后，患者在VFT期间的双侧前额叶和颞叶皮质的激活程度基本保持不变的结论。本研究结果表明，经高频dTMS治疗后，尽管患者的抑郁症状有明显的改善，但其前额叶皮质功能仍然处于受损状态，前额叶皮质功能活动的正常化需要更长时间，故导致治疗前后患者前额叶皮质激活程度无显著变化。其次，本研究像国内外大多数临床研究常规地根据rMT前方6 cm的相对位置对DLPFC靶点进行定位。虽然该方法简便易行，但其存在一定局限性，就是难以保证刺激部位的准确性，可能是导致患者前额叶皮质激活程度无显著变化原因之一，未来可通过结合脑影像技术精确定位刺激部位来解决这一问题。最后，由于伦理原因和为了更贴合临床情况，研究过程中所有患者接受了抗抑郁药物的治疗，目前抗抑郁药对fNIRS信号影响的研究结果仍存在争议，一些研究认为没有或轻微影响［20］，另一些研究则持有相反的观点。已有研究通过使用脑神经影像学技术证明抗抑郁药物可使额叶皮质的过度活化和活化不足正常化［21］，因此在解释该结果时，药物的影响不容忽视。本研究的抑郁患者在接受dTMS治疗的过程中，不良反应主要以头痛较常见，但头痛程度较轻，休息后能缓解，未使用任何止痛药物且头痛没有加剧。治疗过程中未观察到如诱发癫痫发作、听力丧失、血压不稳、视觉障碍等严重不良反应，这说明使用dTMS治疗抑郁患者具有较高的安全性。
本研究局限性：本研究观察周期较短，后续本课题组将延长观察周期，并进一步扩大研究样本，使研究更为严谨、客观，结果更有说服力。
4 小结
综上，左侧DLPFC高频dTMS联合Esc治疗能更好地缓解抑郁症患者的抑郁症状，改善患者认知功能，使患者获益。
参考文献略
最后编辑于 2024-03-28 · 浏览 909
