小圆桌 | 加州火箭燃料——文拉法辛联合米氮平治疗难治性抑郁症的机制分析

本人是一名综合医院精神科的住院医，自己 开了个公众号【奋进中的五羟色胺】，主要总结自己在精神科学习收获。感兴趣的可以关注一下。

这一篇介绍一下我们自己举办的“精神科青年医师小圆桌会议”第二次会议分享的一个内容。

第二次小圆桌会议，睿姐分享了“加州火箭燃料——文拉法辛联合米氮平治疗难治性抑郁症的机制分析”。

本公众号之前简要介绍过【加州火箭燃料】（点击蓝字即可阅读），而睿姐则基于第四版的《斯特尔精神药理学》详细解说了为何两者联用能增强疗效、改善不良反应的详细药理机制。这也达到了我们在在临床应用中“知其然，更要知其所以然”的目的。

抗抑郁假说及靶点

传统抗抑郁药物的发现多是基于异丙嗪、丙咪嗪、氯丙嗪等药物在基础研究中的广泛应用偶然发现其抗抑郁效果，在尚不清楚其作用机制的情况下，人群试验检测其安全性和有效性，药监局审批通过后商品化生产应用，对于抗抑郁药的作用机制的探索一直落后于药物的研发使用。

以1980年为转折点，基于精神药物研究筛选抗抑郁药物逐渐发展为基于自然发生的病理学基础进行大胆科学假设后设计研发药物，从传统的胺能假说（SSRIs SNRIs NaSSAs NDRIs）发展出心理疼痛假说（代表药物SARIs），“去抑制”中间神经元理论（NDDIs）。

基于各种假说，抗抑郁药物的作用靶点最终还是着眼于四大系统：①5-HT系统，提高突触间隙的5-HT浓度，激活突触后更多受体，减轻抑郁的感觉，②NE系统，提升警觉，集中注意力；③多巴胺系统，激发内驱力；④最后是GABA系统，对抗焦虑。

对于难治性抑郁，甚至伴有严重的自杀观念，药物的联用如何能快速高效发挥作用成为临床医生的最大困扰。斯塔尔教授大胆设想：有没有完美的药物组合能够靶向大脑中所有能靶向的受体，拮抗所有该被拮抗的受体，最大限度降低副作用，最快速高效产生抗抑郁效果。答案是：文拉法辛+米氮平。

文拉法辛与米氮平各自空间结构如下：

文拉法辛，双通道+0.5个多巴胺通道作用

文拉法辛的双通道作用如下图：通过结合抑制突触前膜的5-HT和NE的转运体，抑制5-HT和NE的再摄取，提高突触间隙神经递质的浓度，增强了突触后膜的信号传导。

多巴胺转运体位于突触前膜，回收突触间隙多巴胺分子，用来下调突触间隙多巴胺分子数量，维持稳定的突触间隙多巴胺浓度。但是大脑前额叶皮层物理结构特殊，几乎没有多巴胺转运体，前额叶皮层突触间隙多巴胺浓度最高，高效满负荷激活突触后膜多巴胺受体，多巴胺驱动力最强，是人最复杂的精神心理活动的生理基础，驱动情绪、决策、思维、行动及人格发展的高级认知功能。

下图中，图A表示，大脑前额叶皮层突触间隙的多巴胺主要依靠NET回收，维持突触间隙的DA稳态；图B表示，文拉法辛阻断了大脑所有区域的去甲肾上腺素转运体，包括大脑前额叶的NET，突触间隙的去甲肾上腺素分子数量越来越多，SNRI经典双通道抑制作用。图C，NET被阻断，多巴胺分子回收减少，突触间隙的多巴胺分子越来越多，从而产生更强劲的多巴胺驱动，这是仅发生于大脑前额叶皮层的作用机制，故称为0.5个多巴胺通道作用。

治疗效果上，文拉法辛虽然只有2个苯环，空间结构类似于一个开放的三环，治疗效果类似于三环类抗抑郁药，但是副作用上抗胆碱能和抗组胺能活性明显极少。

米氮平，拮抗1个受体，作用于2个通道

米氮平的空间结构可以看到最突出的是α2结合位点，所以α2受体拮抗是米氮平最核心的作用原理。米氮平只需要拮抗突触前膜α2肾上腺素能受体，就能直接导致2个通道（5-HT和NE）递质释放的增加，这在脑神经递质系统是罕见而高级的。

• 米氮平拮抗肾上腺素能神经元突触前膜α2自身受体

下图中方框1是大脑皮层区域，方框2是中缝核，紫色标注的是去甲肾上腺素能神经元，突触前膜胞吐作用释放NE。NE一部分结合到突触后膜受体上进行下一步神经元信号传递，一部分结合到突触前膜α2自身受体上，直接降低自己所在的神经元的运转功率，通过自身负反馈作用给NE的释放踩刹车，防止突触间隙NE浓度过高。米氮平拮抗了NE能神经元突触前膜上的α2自身受体上，为神经元松了刹车，提高了NE神经元的运转速率。

• 米氮平拮抗5-HT能神经元突触前膜α2异身受体

下图中黄色神经元是5-HT能神经元，皮质区域血清素神经元上含有α2肾上腺素受体，这种异身受体能够被突触间隙的去甲肾上腺素分子激活，再摄取突触间隙5-HT，为5-HT能神经元踩刹车，防止突触间隙5-HT浓度过高。米氮平分子拮抗该异身受体后，5-HT能神经元的突触前膜就能够胞吐出更多的5-HT，间隙5-HT激活对面的突触后膜的5-HT受体。

• 米氮平增加NE释放，激活5-HT神经元突触后膜α1肾上腺素能受体（异身受体）

在下图中，中缝区域，米氮平可以使突触间隙NE升高，5-HT神经元突触后膜的有α1肾上腺素能受体，能够被升高的NE激活，导致5-HT神经元的另一端突触前膜释放出更多的5-HT分子，即给5-HT神经元传递速递踩了油门。

综上，米氮平一方面拮抗突触前膜的α2自身受体，异身受体，另一方面激活激活突触后膜的α1异身受体，发挥了强劲的抗抑郁效果，副作用方面，拮抗5-HT3受体，防止恶心呕吐；拮抗5HT-2A 2C受体，防止幻觉，防止ED；拮抗组胺1受体，可能导致反应迟钝。

加州火箭燃料方案文拉法辛与米氮平联用，充分利用了大脑不同区域的神经元递质转运体和受体的特点，快速有效的作用到5HT系统和NE系统，尽可能提升两种神经元的运转速率，并规避了传统抗抑郁药的多项副作用，方案堪称完美。