通过 "即打即跑 "表观基因组编辑技术实现体内持久高效的基因沉默

2024年2月28日《Nature》发表一项研究：利用配备转录抑制因子的可编程编辑器进行永久性表观遗传沉默，在治疗人类疾病方面前景广阔。然而，要充分释放其治疗潜力，还需要在体内瞬时传递编辑器后对持久的表观遗传沉默进行实验证实。为此，我们以 Pcsk9 为靶点，该基因在肝细胞中表达，参与胆固醇平衡。对不同编辑器设计的体外筛选表明，锌指蛋白是高效沉默小鼠 Pcsk9 的最佳 DNA 结合平台。给小鼠注射一次装有编辑器 mRNA 的脂质纳米颗粒后，PCSK9 的循环水平几乎降低了一半，持续时间将近一年。值得注意的是，Pcsk9沉默和伴随的表观遗传抑制标记在强迫肝脏再生后也会持续存在，这进一步证实了新安装的表观遗传状态的遗传性。通过改进构建设计，我们开发出了一种一体化配置，我们称之为进化工程转录抑制因子（EvoETR）。这种设计具有高特异性的特点，能进一步降低小鼠体内 PCSK9 的循环水平，其效率与传统基因编辑技术相当，但不会造成 DNA 断裂。我们的研究为开发基于表观遗传沉默的体内疗法奠定了基础。