【有奖讨论】新冠第二波要来？新鲜获批的来瑞特韦片何时用，怎么用，要注意什么？

今年年初，我国对新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）实行「乙类乙管」级防控，强调仍需坚持「早发现、早识别、早干预、早转诊」的指导方针。

而在发病早期即行抗病毒治疗不仅对控制病情的进展至关重要，更是进一步降低重症病例转化率和病死率的核心措施，原则上应尽早使用^[1]。

作为小分子 COVID-19 抗病毒药物，奈玛特韦片/利托那韦片、阿兹夫定片及莫诺拉韦胶囊^[2]已被《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》纳入。而另一款口服小分子新冠病毒感染治疗药物也于 3 月 23 日被国家药监局附条件批准上市，即来瑞特韦片。

图 1 国家药品监督管理局附条件批准来瑞特韦片上市

经过去年 12 月～今年 1 月的感染高峰，奈玛特韦片/利托那韦片、阿兹夫定片及莫诺拉韦胶囊的特点及用药方式都已经被熟知，那么作为新获批的新冠药，来瑞特韦片的特点、用药注意事项你都清楚吗？

来瑞特韦疗效如何？

来瑞特韦片作为国内自主研发生产的小分子 COVID-19 抗病毒药物，作用靶点同奈玛特韦，均以新冠病毒中 3CL 蛋白酶为靶点，且对 5 种不同的新型冠状病毒变异株［野生株、Alpha 株、Beta 株、Delta 株、Omicron 株（BA.1、BA.5、BF.7）］均有抑制活性。

药品说明书展示了来瑞特韦在轻中度 COVID-19 感染的成人患者中展开的 III 期临床研究（RAY1216-22-02）结果：

研究设计：

本研究共纳入了 1359 例年龄 18～75 岁、 随机前 120 h 内检测 SARS-CoV-2 感染阳性、随机前 48 h 内首次出现且随机前尚存在至少一项 COVID-19 症状/体征的患者，排除了接受抗 SARS-CoV-2 病毒药物治疗、COVID-19 人免疫球蛋白或康复者恢复期血浆的受试者。其中，1349 例分别接受了至少一剂本品（678 例）或安慰剂（671 例）给药。

研究结果：

病毒载量较基线的变化于第 4 天即达到两组间差异最大，本品组和安慰剂组的病毒载量较基线分别下降 2.25 log¹⁰ 拷贝/mL 和 1.43 log¹⁰ 拷贝/mL，与安慰剂组相比，本品组降低病毒载量 0.82 log¹⁰ 拷贝/mL（P < 0.001），抗病毒能力较 P 药提前 1 天达到相当水平。

试验组在给药后第 7、14、21、28 天的症状恢复比例均显著高于安慰剂组；与安慰剂组相比，试验组病毒转阴时间及不同时间点病毒转阴的受试者比例等方面也显示出一致的疗效。两组均无 COVID-19 相关疾病进展为住院或死亡的事件发生。在基线病毒载量较高（> 8 log¹⁰ 拷贝/mL）的亚组患者中，试验组和安慰剂组至持续临床恢复中位时间分别 262.22 和 313.55 小时。

作为单药设计的新冠药，来瑞特韦片安全性如何？

防治 COVID-19 的工作重点在于老年患者与合并高血压、糖尿病、心脑血管疾病及慢阻肺等多种基础疾病的人群。有研究显示，老年患者更易出现心、肝、肾功能异常，而合并基础病的老年患者病情更易进展为重症病例，例如，合并心血管系统基础疾病与慢阻肺老年患者的死亡风险分别是无基础疾病患者的 1.86 倍、2.24 倍^[4-5]。因此，在抗病毒治疗的同时需要兼顾处理基础疾病。

临床常使用的 3CL 抗新冠药通常是联合「利托那韦」进行治疗，但利托那韦更容易与多种常见药物发生药物−药物相互作用（drug-drug interaction，DDI），以至于可能影响药物的整体疗效或导致治疗作用的丧失，甚至出现病毒耐药的情况。所以，组合药不能与强效 CYP3A 诱导剂及高度依赖 CYP3A 代谢且易导致相关严重临床不良反应的药物进行联用^[6]，可能会限制更多降压、降脂、抗凝、抗心律失常及消炎等药物的使用。

目前已知与利托那韦片成分存在 DDI 的药物多达 365 种，按其作用程度分为禁用、严重、中度及轻度，分别占比约为 16.2%、22.7%、32.1% 及 29.0%^[7]。基于此，研发一种与组合药抗病毒能力相当的单药尤为重要。

来瑞特韦作为单药，可显著降低肺组织 SARS-CoV-2 滴度且安全窗的范围较广。基于此，来瑞特韦片避免了联用细胞色素 P450（cytochrome P450，CYP）3A4 抑制剂所导致的 DDI，从而提高了用药安全性，而且使单药应用成为可能^[8]。

本品安全性数据同样来源前文提及的随机、双盲、安慰剂对照 Ⅲ 期临床研究（RAY1216-22-02）， 1349 例成年受试者接受了至少一剂本品（678 例）或安慰剂（671 例）给药。本品一次 400 mg，一日三次，连续服用 5 天，随访至第 29 天。本品和安慰剂组分别有 309 例（45.58%）和 281 例受试者（41.8%）报告不良事件，其中 219 例（32.30%）和 186 例受试者（27.72%）为与药物相关不良反应，且两组发生率相近，提示来瑞特韦片的安全性良好^[3]。

来瑞特韦片的优势在特殊人群方面亦有所体现。例如，急性肾损伤是 COVID-19 的常见并发症，而来瑞特韦片相关物质的累计排泄率为 64.0%，其中尿液和粪便排泄率分别为 3.16% 和 60.8%，原型药物的平均累计排泄率分别为 2.66% 和 37.0%，药物主要以原型药物形式经粪便排泄^[3]。因此，肾损伤患者在使用来瑞特韦片时较为安全。

关于遗传毒性，说明书中指出来瑞特韦 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞体外染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

来瑞特韦片如何用？不良反应和注意事项有什么？

用法用量：应在首次出现症状 2 天或以内尽快使用来瑞特韦片。推荐剂量为每次 0.4 g（2 片），每日 3 次，连续口服 5 天，随餐服用，使用方便^[3]。

合并症安全使用：因来瑞特韦片未与 CYP 抑制剂联用，所以在治疗高血压、高血脂、心律失常及需抗凝、消炎的常见合并症时均可安全使用。

药物相关不良反应：本品组与安慰剂组相比，主要的不良反应有「高甘油三酯血症（12.4% vs 10.3%）、高脂血症（7.1% vs 5.1%）、高尿酸血症（2.8% vs 2.8%）、高胆固醇血症（1.0% vs 0.7%）、中性粒细胞计数降低（1.5% vs 2.1%）、丙氨酸氨基转移酶升高（1.6% vs 1.6%）及肝功能异常（1.6% vs 1.2%」，绝大多数为轻或中度，且大多可自行恢复，均未出现严重的不良反应^[3]。

注意事项：来瑞特韦是 CYP3A 的时间依赖性抑制剂，可能会升高经 CYP3A 代谢药品的血浆浓度。正在接受经 CYP3A 代谢药品治疗的患者开始服用来瑞特韦，或已接受来瑞特韦治疗的患者开始服用经 CYP3A 代谢的药品，均可能升高经 CYP3A 代谢药品的血浆浓度。来瑞特韦是 CYP3A 和 P-gp 的底物，CYP3A 是来瑞特韦的主要代谢酶，使用抑制或诱导 CYP3A 以及 P-gp 的药品可能会分别升高或降低来瑞特韦的浓度^[3]。

在使用来瑞特韦治疗之前和期间应考虑本品与其他药品发生相互作用的可能性，同时在本品治疗期间审查合并用药，并监测患者发生的与合并用药相关的不良反应。

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献

[1] 张福杰, 王卓, 王全红, 等. 新型冠状病毒感染者抗病毒治疗专家共识 [J]. 中华临床感染病杂志, 2023, 16(1) : 10-20.

[2] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版). 中华临床感染病杂志, 2023, 16(01):1-9.

[3] 来瑞特韦片说明书.

[4] 林连君, 朱蕾, 时国朝, 等. 老年新型冠状病毒肺炎诊治与防控专家共识 [J] . 中华内科杂志,2020,59 (08): 588-597.

[5] 罗晓岚, 李丽, 勾春燕, 等. COVID-19老年患者临床特征及影响因素分析 [J] . 中华实验和临床病毒学杂志,2020,34 (04): 341-346.

[6] Marzolini Catia,Kuritzkes Daniel R,Marra Fiona et al. Recommendations for the Management of Drug-Drug Interactions Between the COVID-19 Antiviral Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid) and Comedications.[J] .Clin Pharmacol Ther, 2022, 112: 1191-1200.

[7] 奈玛特韦片/利托那韦片组合包装说明书.

[8] 彭金娥，刘慧，李潇,等. 奈玛特韦/利托那韦治疗新型冠状病毒感染的安全性分析. 药物不良反应杂志，2023，25(01):11-16.

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