激素治疗新冠：为何首选地塞米松而不是甲强龙？

近期新冠住院患者较多，很多临床医生对治疗用药还有较多困惑，特别是激素。

临床上有不用激素的，有用地塞米松 5 mg qd 的、甲强龙 40 mg qd 的，甚至有使用更大剂量激素的，那么新冠患者激素能不能用激素，怎样用才合理？

指南共识怎么说？

新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）^[1]：免疫治疗：糖皮质激素

对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的重型和危重型患者，酌情短期内 (不超过 10 日) 使用糖皮质激素，建议地塞米松 5 mg/日或甲泼尼龙 40 mg/日，避免长时间、大剂量使用糖皮质激素，以减少副作用。

（成人重型：符合下列任何一条：

(1) 出现气促，呼吸频率 ≥ 30 次/分；

(2) 静息状态下，吸空气时指氧饱和度 ≤ 93%；

(3) 动脉血氧分压 (PaO₂)/吸氧浓度 (FiO₂)≤ 300 mmHg；

(4) 临床症状进行性加重，肺部影像学显示 24～48 小时内病灶明显进展 > 50% 者。

危重型：符合以下情况之一者：

(1) 出现呼吸衰竭，且需要机械通气；

(2) 出现休克；

(3) 合并其他器官功能衰竭需 ICU 监护治疗。）

WHO 新冠用药快速指南 ^[2] ：（2022 年 9 月 16 日更新）

重症与危重症新冠推荐使用全身性激素；非重症不建议使用激素。

WHO 根据严重程度分为三型：非重症、重症与危重症。

重症定义为：

(1) 氧饱和度＜90%（吸室内空气）；

(2) 有肺炎的临床表现；

(3) 有严重呼吸窘迫的临床表现（成人动用辅助呼吸肌呼吸，不能说出整句，呼吸频率＞30 次/分。

危重症定义为：合并急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒症、脓毒症休克或其它需要无创/有创通气或升压药治疗的疾病。

美国住院新冠患者治疗管理指南^[3]：（2022年8月8日更新）

l住院但无需吸氧患者：反对使用地塞米松（AIIa）与其它全身性激素（AIII）治疗新冠；

绝大多数需要常规氧疗、经鼻高流量湿化氧疗、无创/有创通气与ECMO的患者，其它相关药物联合地塞米松，如其它相关药物无法获得，推荐单用地塞米松（BI~AI）。

理由与依据

目前认为新冠发病的核心机制是过度活跃的炎症反应，根据病情严重性需要以下免疫调节制剂治疗^[3]：

l 糖皮质激素：地塞米松；

l 白介素-6（IL-6）拮抗剂：托珠单抗等；

l Janus激酶抑制剂：巴瑞替尼等。

使用地米治疗新冠的依据主要来自RECOVERY研究^[4]，这是发表在新苏格兰医学杂志（NEJM）上的随机对照研究（RCT），共有2104位住院新冠患者接受地塞米松治疗（口服或静脉使用地米6mg，最多10天），4321位新冠患者仅接受常规治疗。

结果发现地米治疗死亡率22.9%，而对照组死亡率25.7%，但亚组分析发现无需呼吸支持（包括常规氧疗）组地米治疗并无获益。

结论：对于接受有创机械通气或常规氧疗的新冠患者，使用地米治疗组28天死亡率更低。

美国有观察性队列研究^[5]发现，对于无需要氧疗的住院新冠退伍军人，使用地米伴有更高的死亡率，所以对于非重症新冠不推荐使用激素。

激素怎么用？

国内第十版方案推荐是地米5mg qd＜10天；

WHO指南推荐是地米 口服或静脉6mg qd，疗程7-10天。

甲强龙为何不是首选？

呼吸科甲强龙使用可能更为广泛，2020年中国哮喘指南^[6]：哮喘中重度急性发作，应尽早使用全身激素，严重急性发作或不宜口服激素者，可静脉给药，推荐用药为甲泼尼龙（甲强龙）80~160mg/d，或氢化可的松 400~1000mg/d，地米因半衰期较长，对肾上腺皮质功能抑制作用较强，一般不推荐。

但是WHO指南却反其道而行之：首选推荐地米，可替代的方案为氢为可的松、甲强龙与强的松。

没有首选推荐甲强龙等其它激素是因为目前没有研究数据支持^[3]。

如选择其它激素替代，WHO推荐氢为可的松 50mg IV q8h，疗程7-10天；甲强龙10mg IV q6h，疗程7-10天；强的松 40mg PO qd，疗程7-10天。

推测相关临床研究与指南首选地米的药理学依据是：

新冠发病的核心机制是过度活跃的炎症反应，地米的抗炎比值为25（以氢化可的松为1计），而甲强龙仅为5^[7]，地米抗炎作用是甲强龙的5倍，地米的抗炎作用更为强大；

甲强龙需要q6h使用的原因推测是：

l 地米属于长效糖皮质激素，半衰期100~300分钟，作用持续时间长达36~54小时，适于qd使用，而甲强龙属于中效糖皮质激素，半衰期180分钟，作用持续时间仅为12~36小时^[8]，这很可能就是地米qd而甲强龙需要q6h使用的主要原因。

总结

（1) 需要吸氧或机械通气的重症、危重症新冠患者推荐使用地塞米松5-6mg qd，也可选用等效剂量的其他激素，疗程一般不超过10天；

（2) 应综合考虑新冠患者病情进展速度、呼衰程度、影像学特点、基础疾病等因素决定激素的剂型、剂量和用法，必要时酌情增减剂量；

（3) 注意激素的不良反应，如兴奋、失眠、高血糖、消化性溃疡出血、诱发或加重感染等；

（4) 新冠的其它药物治疗与非药物治疗也很重要，不可或缺。

参考文献

1.   中华人民共和国国家卫生健康委员会. 新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）. http://www.nhc.gov.cn/ylyjs/pqt/202301/32de5b2ff9bf4eaa88e75bdf7223a65a.shtml. 2023-1-6.

2.   Agarwal A, Rochwerg B, Lamontagne F, Siemieniuk RA, Agoritsas T, Askie L, et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ 2020:m3379. doi: 10.1136/bmj.m3379.

3.   Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. Bethesda (MD): National Institutes of Health (US); 2021.

4.   The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med 2021;384:693–704. doi: 10.1056/NEJMoa2021436.

5.   Crothers K, DeFaccio R, Tate J, Alba PR, Goetz MB, Jones B, et al. Dexamethasone in hospitalised COVID-19 patients not on intensive respiratory support. Eur Respir J 2022;60:2102532. doi: 10.1183/13993003.02532-2021.

6.   中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南(2020年版). 中华结核和呼吸杂志 2020:1023–48.

7.   Chisholm-Burns MA, editor. Pharmacotherapy principles & practice., Fourth edition. New York: McGraw-Hill Education; 2016.

8.   杨宝峰, 陈建国. 药理学[M]. 第九版. 人民卫生出版社, 2018.