病例阿美替尼治疗「疑难杂症」：1 例 EGFR L858R 合并 MET exon14 跳跃突变的多发脑转移病

第 32 期

导言

在前两季的病例说栏目中，美宝整理了 20 例阿美替尼一、二线治疗的经典病例，并邀请相应的研究中心 PI 进行诊疗点评，以期为临床用药提供指导。本季度病例说仍初心不改，继续对临床中的真实病例进行深层次、多方面地解析，帮助更多临床医生全面了解阿美替尼，为更多患者带来更优治疗方案。

本期病例说邀请空军军医大学西京医院肿瘤科的黑悦主治医师进行分享，并由空军军医大学西京医院肿瘤科的陈衍副主任医师进行点评。

病例简介

该病例为一例右肺上叶肺腺癌 (T1N2M1，Ⅳ期)，同时伴脑转移（多发），后续检测结果回报前给予贝伐珠单抗联合化疗 2 周期病灶控制可，后续基因检测提示 EGFR exon21 L858R 和 MET exon14 跳跃突变同时存在，给予 EGFR TKI 单药（阿美替尼）靶向治疗，效果良好，复查占位进一步缩小并维持 PR（PFS 已达 1 年），目前仍在持续治疗和随访中。

Part 1 基本信息

病史介绍

患者：男，47 岁，汉族，已婚；ECOG 评分 1-2 分

主诉：头部不适伴左下肢乏力 1 周

既往史：2020 年外院诊断高血压 (最高 180/130 mmHg)，规律口服降压药物，平素血压控制可；2020 年因「胆结石」行「胆囊切除术」

个人史：久居本地，吸烟 13 年 (10 支/天)，已戒烟；少量饮酒

家族史：适龄结婚，配偶及 1 子体健；否认家族遗传病史

辅助检查

2021.11：出现头部涨闷感及左下肢肌力下降 (3+), 给予脱水等对症治疗后上述症状有好转，于我院行头颅 MRI（图 1）：颅内多发占位性病变，考虑脑转移瘤。

图 1 颅脑 MRI 检查 (A 顶枕叶病灶；B 侧脑室旁病灶)

为明确原发灶，2021-12-3 胸腹部 CT（图 2）：右肺上叶尖段占位，伴纵隔肿大淋巴结，考虑恶性病变；双肺散在微小结节。B 超：颈部、锁骨上淋巴结未见异常肿大。2021-12-6 行 CT 引导下右肺占位穿刺活检，病理示（右肺）少许肺组织，局部肺泡间隔淋巴细胞浸润，未见明确恶性证据。建议结合临床。

图 2 胸部 CT 检查（A-B 右肺上叶占位; C 纵膈淋巴结肿大）

为进一步明确病理类型，2021-12 试行支气管镜，查见右肺上叶尖段尖支小支支气管粘膜充血、肥厚，致官腔狭窄，于右肺上叶尖段尖支小支支气管肺活检。病理示（2021-12-17）（右上叶尖段）肺泡上皮异型增生，结合免疫组化结果支持腺癌（以附壁型为主），免疫组化（2021-12 空军军医大学西京医院）：CK7（+），CK5/6（-），p40（-），p63（-），Ki-67（约 20%），TTF-1（+），NRAS（SP174）（-），P53（提示突变型），PD-L1（SP263 TPS = 10%）；CK5/6(-)、MSH6(+)、MSH2(+)、MLH1(+)、PMS2(+)。

图 3 免疫组化

基因检测：EGFR 21exon L858R 突变+、MET exon14 跳跃突变+；余 ALK ROS1 HER2 KRAS NRAS 未见突变；肿瘤标志物：CEA 65.4ng/ml，其余未见异常。

初步诊断

患者系右肺腺癌（T1N2M1，Ⅳ期），纵隔淋巴结转移癌，脑转移癌。

Part 2 治疗经过

√ 2021.12

综合抗肿瘤治疗延缓病情进展，放疗科会诊考虑为快速控制颅内症状，在基因检测结果未回报之前给予贝伐珠单抗联合 PC 方案化疗 2 周期（2021.12-2022.01 贝伐珠单抗 500 mg d1＋培美曲塞 940 mg d1+卡铂 600 mg d1 Q3W），复查肺及颅内占位缩小达 PR。

图 4 治疗期间胸部 CT 和颅脑 MRI 检查

√ 2022.02-2022.11

根据 CSCO 指南推荐及 AENEAS 研究结果，后续给予 EGFR 单药靶向治疗：2022.02-至今，阿美替尼 110 mg po qd。复查肺及颅内占位进一步缩小并维持 PR，左额叶转移灶缩小、强化消失。目前仍然在持续治疗随访中。

图 5 治疗期间胸部 CT 和颅脑 MRI 检查

Part 3 病例小结

1. 患者于 2021.12 诊断为右肺腺癌（T1N2M1，Ⅳ期），纵隔淋巴结转移癌，脑转移癌，以头部症状为首发，全身治疗给予贝伐珠单抗联合化疗 2 周期后肺部及颅内病灶缩小达 PR。

2. 患者同时存在 EGFR exon21 L858R 和 MET exon14 跳跃罕见突变，既往研究显示 EGFR/MET14 突变往往互斥，且 MET14 突变丰度尚未知，遂后续治疗中只给予 EGFR TKI 单药（阿美替尼）靶向治疗，效果良好，复查占位进一步缩小并维持 PR。

3. 整体最佳疗效为 PR，颅内最佳疗效为 PR，阿美替尼治疗期间无明显不良反应。

4. 患者颅内多发转移灶控制可，且无颅内占位相关症状，根据指南考虑择期行颅内放疗。

Part 4 专家点评

1、本文中报告的患者存在 EGFR 第 21 外显子 L858R 突变以及 MET14 号外显子跳跃突变，临床非常少见，一线治疗是单药 EGFR-TKI，还是 MET 抑制剂（如 Tepotinib），还是两者联合，目前缺乏循证医学证据。本例患者从抗血管生成联合化疗序贯三代 EGFR-TKI 药物阿美替尼治疗中得到临床获益，尤其是颅内病灶得到持续缓解，为我们在临床治疗此类患者提供了参考。

2、近 20 年来肿瘤治疗领域取得的巨大进步之一就是靶向治疗。肺癌自 2010 年起率先进入驱动基因指导下的精准靶向时代，领跑精准医学，其分型由过去单纯的病理组织学分类，进一步细分为基于驱动基因的分子亚型。对于驱动基因阳性的晚期肺癌患者，靶向治疗成为治疗首选。

3、除了常规的 EGFR、ALK 基因的检测之外，MET14 号外显子跳跃突变也是重要的原发致癌驱动基因变异，在肺癌中的发生率为 3%-4%。临床中多数驱动基因互斥，但也偶有复合驱动基因突变的患者。文献报道，2%-8% 的初治患者同时存在 EGFR 敏感突变和 MET 过表达，极少有同时伴有 MET14 号外显子跳跃突变。合并有 MET 基因扩增的 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者，其 EGFR-TKI 治疗效果远低于单纯 EGFR 敏感突变患者，PFS 较短。未来疾病进展以后 MET 抑制剂什么时候介入，是联合 EGFR-TKI 还是化疗，抑或三者联合均有待于进一步探索。

✩ 本文仅供医学、药学等专业人士参考