阿美替尼两项辅助治疗研究亮相 ELCC 2023：高危病理患者 1 年 DFS 达 100%

2023 年 3 月 29 日 ～4 月 1 日，欧洲肺癌大会（ELCC）在丹麦哥本哈根隆重召开，会议由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）与国际肺癌研究协会（IASLC）联合组织。

在此大会上，阿美替尼在 EGFR 突变型含高危病理成分（实体、微乳头和/或复杂腺体成分）NSCLC 患者中的辅助治疗研究由宁波大学附属李惠利医院（宁波市医疗中心李惠利医院）和宁波市第二医院胸外科团队报道；阿美替尼在 EGFR 突变型 NSCLC 患者中的辅助治疗真实世界研究由浙江大学医学院附属第一医院胸外团队报道，均以壁报形式展示。

由沈韦羽教授（宁波大学附属李惠利医院）和沈海波教授（宁波市第二医院）作为共同 PI 的阿美替尼含高危病理因素辅助治疗研究标题：Aumolertinib as adjuvant therapy in postoperative EGFR-mutated stage I-Ill non-small cell lung cancer with high-risk pathological factors（阿美替尼作为 EGFR 突变阳性含高危病理因素 I-III 期非小细胞肺癌术后辅助治疗）。

01 研究设计与结果

在早期非小细胞肺癌（NSCLC）中，具有高危病理因素的肺腺癌与预后不良有关。阿美替尼作为第三代 EGFR- TKI，对 EGFR 敏感突变和耐药突变 NSCLC 有效。本研究旨在观察阿美替尼辅助治疗在具有高危病理因素的 NSCLC 患者中的疗效和安全性。

研究共纳入分析 115 例接受完全切除、病理分期为 I-III 期、含实体、微乳头或复杂腺体成分的肺腺癌患者，分为 A 组：EGFR 阳性（Ex19del/L858R），接受阿美替尼 110 mg 治疗（n = 45），B 组：EGFR 阳性，观察组（n = 25），C 组：EGFR 阴性或未知，观察组（n = 45）。主要终点是无病生存期（DFS）。

数据截止时，A 组无患者复发，1 年 DFS 率为 100%；B 组 64% 患者无疾病复发或死亡，1 年 DFS 率为 88%；C 组 89% 患者无疾病复发或死亡，1 年 DFS 率为 93%。与 EGFR 阴性或未知相比，EGFR 突变阳性患者复发率更高。阿美替尼安全性良好，未发生 ≥ 3 级不良事件，常见不良事件为皮疹（15%）、瘙痒（27%）、腹泻（11%）和口腔溃疡（11%）。

图 1. A 组含实体、微乳头和/或复杂腺体成分代表性病理切片（A-C 中分化，D-F 低分化）

这项研究首次证实阿美替尼作为辅助治疗药物对于完全切除、I-III 期伴有 EGFR 突变含高危病理因素 NSCLC 患者具有显著疗效且安全性良好，在未接受辅助治疗的观察组中，EGFR 突变阳性作为不良预后因素，其复发率高于 EGFR 阴性或未知。这同时也是三代 EGFR-TKI 首个在中国人群含实体/微乳头/复杂腺体成分 NSCLC 中的辅助治疗研究数据。

目前，该研究仍在进一步分析中，2 年 DFS 率、中位 DFS 等其他长期生存结果会在后续大会陆续公布。阿美替尼有望成为中国 EGFR 敏感突变含高危病理因素 NSCLC 患者的优选辅助治疗方案。

02 研究亮点与临床意义

您如何看待最新的浸润性肺腺癌 IASLC 分级系统，及 EGFR-TKIs 对高危病理患者的辅助治疗？

沈韦羽教授：

最新的 IASLC 分级系统分成 3 级。

1 级为高分化：贴壁生长型为主且高级别模式（实体、微乳头状或复杂腺型）不超过 20%；

2 级为中分化：腺泡或乳头状为主且高级别模式不超过 20%；

3 级为低分化：具有 20% 或以上的高级别模式。

与单纯基于组织学模式的患者预后预测相比，这种新的 IASLC 分级系统改善了 IA 早期患者的预后分层 ^[1]。

一项大型队列研​究 ^[2] 对 IASLC 分级系统的预后价值进行评估，证明了浸润性肺腺癌的 IASLC 系统具有预后意义，认为 IASLC 分级系统将为临床医生提供更好的术后治疗信息。

此外，另一项亚洲人群队列研​究 ^[3]，也认为新的 IASLC 分级系统对 IA 的预后区分优于单纯基于组织学模式。这项研究共纳入 A 组中分化 17 例（42.5%），低分化 23 例（57.5%），B 组共纳入中分化 18 例（75.0%），低分化 4 例（25.0%），阿美替尼可以提升一年 DFS。既往有一代 EGFR-TKI 治疗含微乳头成分 NSCLC，与未接受 TKIs 治疗的患者相比，接受一代 TKIs 治疗的患者复发后生存率显著提高 ^[4]。这项研究是首个三代 EGFR-TKI 的高危病理术后辅助数据。

您如何看待含微乳头、实体和/或复杂腺体成分对患者生存的影响及高危病理 NSCLC 患者的 EGFR 突变检测？

沈海波教授：

在肺癌的各种组织学分型中，以微乳头型和实性为主的腺癌发生胸腔外复发概率高，且总生存率相对其他组织学分型较低 ^[5]。复杂腺样型属于腺泡型中的一种类型，包括筛状腺、融合腺和松散腺型。

既往研究 ^[5] 表明复杂腺样型与较差的预后相关，因此 2015 年 WHO 分类将其预后级别归为高级别模式。相较于不含微乳头成分的肿瘤患者而言，即使是最小量微乳头型的患者（微乳头含量小于整个肿瘤的 5% 且大于 1%）也会出现总生存预后不良，且复发风险率升高。肺腺癌患者无论处于 I 期、II 期、III 期中任何阶段，含微乳头成分患者在 5 种肺癌分型中总生存期预后均较差 ^[6]。

此外，有研究显示极少量的微乳头模式也可能对肿瘤的演变产生影响，多因素分析结果证实，年龄和 N 状态是与 OS 显著相关的独立因素，提示微乳头模式可能影响肿瘤的侵袭性，导致局部区域转移。

一项荟萃多项研究数据显示，在含实体和/微乳头成分的患者中，EGFR 突变总发生率为 15.5% 到 53.9%^[7]。此外，也有研究表明，85.7% 的微乳头状肺腺癌存在 EGFR 突变 ^[4]，另一项共纳入 950 例术后含复杂腺体肺腺癌患者研究 ^[8]，在 624 例（65.7%）患者中检测到 EGFR 突变，TKI 治疗可以延长 EGFR 突变患者的总生存（OS），接受 TKI 治疗后的 EGFR 突变状态反而成了预测良好的因素。

因此，在含微乳头、实体和/或复杂腺体成分的高危病理 NSCLC 患者中，EGFR 突变状态也值得关注。

由胡坚教授（浙江大学医学院附属第一医院）作为 PI 的阿美替尼辅助治疗多中心真实世界研究标题：Adjuvant aumolertinib in resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer: a multiple-center real-world experience（阿美替尼作为 EGFR 突变阳性 NSCLC 术后辅助治疗：多中心真实世界经验）。

01 研究设计与结果

阿美替尼是一种新型的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已经被证明对 EGFR 突变或 EGFR 突变同时伴有中枢神经系统转移的 NSCLC 有良好的疗效。该研究旨在评估术后辅助应用阿美替尼的长期疗效和安全性。

研究纳入了来自四个不同医疗中心的 215 名 EGFR 敏感突变的患者，这些患者接受了根治性肺癌手术并每日口服 110 毫克阿美替尼，药物治疗时间（6 个月-36 个月）取决于患者病理分期和身体状况。评估无病生存期（DFS）、安全性和耐受性。

该研究对 215 例腺癌、EGFR 突变阳性、Ia2-IIIa 期 NSCLC 的患者进行了回顾性分析（132 例女性、83 例男性，年龄范围 27-86 岁，中位年龄 63 岁）。所有患者均进行了至少 6 个月的随访，其中 40 名患者已经随访超过 2 年，110 例患者已经随访超过 1 年。截至数据截止日，所有患者均存活，仅有一例患者有骨转移，没有患者出现中枢神经系统转移。

2 年 DFS 率为 99%。在接受阿美替尼治疗期间，69 名患者（215 名患者中的 32.1%）出现了药物相关的不良反应。皮疹（39/215，18.1%）、腹泻（15/215，7.0%）、肝肾功能异常（12/215，5.6%）和口腔溃疡（11/215，5.1%）是最常见的不良反应。没有出现 ≥ 3 级别的不良事件，也没有患者因不良反应退出治疗。

基于之前的研究，研究团队扩大了患者数量并延长了随访时间。该研究进一步证明了阿美替尼在 NSCLC 术后辅助治疗中具有显著的疗效和优异的安全性。研究仍在进行长期随访，以探索生存结局。

02 研究亮点与临床意义

在 2023 年 ELCC 大会上，您团队开展的阿美替尼术后辅助治疗的疗效和安全性研究进行了数据更新，请您介绍下该研究的亮点，对于临床实践有何影响？

胡坚教授：

ADJUVANT、ADAURA、EVAN 等大型前瞻性临床研究的结果证实了 EGFR-TKI 术后辅助治疗给 EGFR 突变的 NSCLC 患者带来了生存获益。阿美替尼的 APEX 研究、聚焦于 I 期高危病理因素的 APPOINT 研究，以及 ANSWER 研究也将为围术期用药提供更多的循证医学证据。在循证证据的基础上进行真实世界大数据的回顾是非常有必要和有意义的。

我们纳入了来自四家中心的 215 例 Ia2-IIIa 期具有 EGFR 突变的 NSCLC 患者，患者术后辅助治疗的时长取决于病理分期和患者身体状况。在去年 ELCC 报道的 1 年 DFS 率 100% 的基础​上 ^[9]，延长了随访时间，同时扩大了患者数量，今年的数据是 2 年 DFS 率 99%，没有 CNS 转移。分层分析显示阿美替尼辅助治疗期间，患者在整体 DFS 和 CNS 疗效两方面均显著获益。今后还会继续随访分析长期获益、复发模式等。

真实世界研究是在较大的样本量（覆盖具有代表性的更广大受试人群）的基础上，在真实医疗过程中，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，能够更好地反映临床实践中的真实情况。 这项研究是目前阿美替尼作为术后辅助治疗病例数最多的真实世界研究，多中心协作也开展得很好，希望未来可以继续积累更多的数据。

在早期 EGFR 突变阳性 NSCLC 靶向辅助治疗 EGFR-TKI 的选择上，您会考虑哪些因素? 您会选择一代还是三代？

胡坚教授：

对于肺癌早期患者来说，最重要的是根治，在可手术患者中，包括 IA 期患者也是有复发风险，如何在局部根治的基础上实现远期生存的进一步提升，进而达到真正意义上的根治是我们所关注的。

（1）药物对远处转移的控制尤其是 CNS 的控制非常重要

一代 EGFR-TKI 未能有效控制远处转移，尤其是脑转移：在 ADJUVANT、IMPACT、EVIDENCE 研究中，靶向治疗组最常见的复发部位是脑转移（ADJUVANT 研究 27.4%，IMPACT 研究 30%，EVIDENCE 研究是 7%）^[10-12]。 

三代 EGFR-TKI 经过结构改造，较第一代 EGFR-TKI 具有更好的血脑屏障穿透力，脑转移控制更佳：临床前数据显示，三代 EGFR-TKI 奥希替尼、阿美替尼脑组织与血浆的药峰浓度比分别为 3.41 和 7.38，高于吉非替尼和阿法替尼的脑组织与血浆的药峰浓度比（分别为 0.21 和 <0.36），说明药物在脑组织中分布较​好 ^[13]。

阿美替尼一线 AENEAS 研究对脑转移患者有预设分层，与吉非替尼组相比，阿美替尼降低脑转移患者疾病进展或死亡风险达 62%（HR = 0.38）；奥希替尼在 FLAURA 研究（HR = 0.47）以及伏美替尼在 FURLONG 研究（HR = 0.40）中相较于一代 TKI 降低脑转移患者疾病进展或死亡风险分别为 53% 和 60%^[14-16]。

三代 EGFR-TKI 辅助治疗临床研究数据更优：ADAURA 研究中奥希替尼组的 CNS 复发率显著低于安慰剂组（1% vs 10%）, 可降低 82% 的 CNS 复发或死亡风险。^[17] 在我们这项研究中，阿美替尼辅助治疗，随访 2 年以上，均未出现 CNS 转移。

(2）药物的安全性影响患者的依从性和用药时长

肺癌术后呈慢病化趋势，药物辅助治疗不仅让肺癌患者「活得更长」，也要「活得更好」，患者用药时间更长也更注重生活质量，因此对药物的安全性提出了更高的要求。

三代 EGFR TKI 由于对野生型 EGFR 抑制作用更弱，安全性更好，患者耐受性更佳：与一代和二代 EGFR-TKI 相比，三代 TKI 整体的安全性更优并且耐受性更好：在 AENEAS 研究中，阿美替尼组中任何 ≥ 3 级不良事件 (AEs) 发生率为 36.4%，任何程度的皮疹和腹泻发生率为 23.4% 和 16.4%，吉非替尼组中分别为 41.4% 和 35.8%^[14]。

在此次研究中，阿美替尼辅助治疗未发生 ≥ 3 级不良事件，安全性良好。

请您谈谈 NSCLC 术后辅助治疗还有哪些有待解决的需求和对未来的展望

胡坚教授：

早期 NSCLC 术后辅助治疗时长，2 年 3 年都有一定的依据（ADJUVANT 研究是 2 年靶向辅助，ADAURA 研究是 3 年靶向辅助，DFS 都有显著获益​）^[17-18]，对于更长时长选择，还需要开展更多的临床研究对药物的安全性以及疗效做进一步探索。

而 1 年甚至半年辅助治疗理念的提出是基于一些更早期比如 I 期的患者，本身就有长生存，I 期常出现的转移可能是近期转移或远期转移，出现近期转移的患者可能存在亚临床转移，是假早期，TNM 分期只是基于肿瘤淋巴结相关影像资料，ctDNA、MRD 的引入，可能帮助我们更早识别亚临床转移。对于假早期患者，短期的辅助治疗，可能会延迟转移，也应该开展对于短期使用的患者的探索性研究。

未来， EGFRm 阳性 NSCLC 术后辅助靶向治疗的精准获益人群需要进一步探索，ctDNA、MRD 在肺癌中的应用，可以帮助改善肺癌诊疗模式。对于辅助治疗是否可以去化疗，希望包括 APEX 研究在内的更多临床研究数据可以回答。共突变可能影响辅助治疗疗效，仍在探索阶段。

可手术患者应尽早检测并确认 EGFR 突变状态，对 EGFR 突变阳性的 IB-III 期患者可以选择三代 EGFR-TKI 进行辅助治疗，未来应在真实世界积累更多的病例以进一步优化辅助治疗方案。

目前阿美替尼辅助治疗的注册临床研究（302 研究）已完成入组，即将公布结果。期待阿美替尼早日获批辅助治疗适应症，为早期肺癌患者带来更多治疗选择，提高生活质量。

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