二甲双胍与心脏：聚焦心衰获益及其机制，这座潜力 「 宝藏 」 值得深挖！

编者按

2 型糖尿病（T2DM）治疗理念不断创新，二甲双胍始终紧跟最新步伐，在糖尿病治疗中发挥着重要作用。作为发现 100 年、临床应用 65 年的经典降糖药，二甲双胍心血管获益早已被确证，其新证据也一直层出不穷。近年来，关于二甲双胍在 T2DM 合并心衰患者中的心血管保护作用，临床证据及机制研究越来越多，犹如一座神秘的潜力 「 宝藏 」 亟待挖掘。近日，发表于 Metabolism 的一篇综述对此进行了全面阐述 ^[1]，本文将进行深入解读。

一、概述：二甲双胍具有明确的心血管保护作用，20 年之久的证据，尚无其他降糖药能出其右

目前，充分证据表明二甲双胍具有明确的心血管保护作用，包括经典的随机对照研究（RCT）、前瞻性/回顾性观察研究以及 meta 分析等大量临床数据，其心血管保护的作用机制也得到了一系列基础研究的充分支持。

2008 年起，美国食品药品监督管理局（FDA）要求降糖新药进行心血管结局研究（CVOT）。而早在 1998 年，源自经典英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）的 UKPDS 34 发表，就已首次验证了二甲双胍的心血管获益。中位随访 10.7 年的结果证实，与常规治疗（饮食控制）相比，二甲双胍治疗可显著降低新诊断 T2DM 患者心血管事件风险，其中心肌梗死风险下降 39%（P =​​​​​​​ 0.01）^[2]。UKPDS 干预研究结束后继续随访 10 年，结果显示二甲双胍的心血管获益具有延续效应，使心肌梗死风险下降 33%（P = 0.005）^[3]。

UKPDS 34 研究中有 753 例 T2DM 患者随机接受二甲双胍（n = 342）或常规对照干预（n = 411），按当前 CVOT 标准被视为规模较小。但应注意到，UKPDS 34 作为一项为期 10 年的 RCT，其研究时长实际上要比新型降糖药的 CVOT 长得多，再加上后续随访 10 年，总共 20 年之久的随访证据尚无其他降糖药能与之媲美。另一点有趣的是，UKPDS 34 中的心肌梗死例数（n = 112）与评估司美格鲁肽的 SUSTAIN-6 研究中的相应数量（n = 111）非常相似 ^[2,4]。

在 UKPDS 34 研究之后，二甲双胍的心血管获益不断得到了其他 RCT、观察性研究和 meta 分析的更多证据支持，并在涵盖广泛 T2DM 患者的真实世界研究中得以进一步验证。此外，一系列全身和细胞机制研究也为二甲双胍心血管保护提供了重要的理论支持。

二、HFpEF 治疗手段有限，二甲双胍改善临床结局或可带来新希望

近年来越来越多研究证实，二甲双胍可改善 T2DM 合并心衰患者的临床结局，尤其是射血分数保留的心衰（HFpEF）患者获益更大，同时很多机制研究揭示其具有改善心肌功能的潜力。这些新发现为糖尿病患者心衰治疗提供了新的方向和思路，值得进一步研究。

二甲双胍可用于 T2DM 合并病情稳定的慢性心衰患者（失代偿性心衰除外），这一点无论在药品说明书还是中外权威糖尿病指南中均已获肯定。HFpEF 治疗手段有限，二甲双胍改善临床结局或可带来新希望。

HFpEF 是指左室射血分数（LVEF）≥50% 的心衰，患者有明显的心衰症状及体征，但 LVEF 正常或接近正常。在各种心衰类型中，HFpEF 占比最高，且呈不断增加趋势；近 30 年间，HFpEF 占心衰患者比例由 41% 增至 56%（P<0.001）^[5]。HFpEF 发病机制尚不明确，病理生理机制呈现高度异质性，其中糖尿病是强烈致病因素之一 ^[6]。然而，长久以来，HFpEF 的治疗一直是个难题，缺乏能改善心衰结局和生存预后的有效药物。

近年来的多项二甲双胍新证据或为 HFpEF 治疗带来新希望。2020 年一项 meta 分析纳入 4 项研究 22 469 例 T2DM 合并心衰患者（45% 为 HFpEF），结果表明二甲双胍显著降低总人群死亡率 18%（HR 0.82，P<0.001，图 1），尤其是 LVEF>50% 的 HFpEF 患者生存获益更为显著（P = 0.003）^[7]。2021 年一项针对 T2DM 合并 HFpEF 患者的回顾性研究表明，在血糖控制不佳（HbA_1c≥7%）患者中，二甲双胍可降低死亡率 ^[8]。另一项研究报道，与不使用二甲双胍相比，使用二甲双胍相关的新发 HFpEF 风险显著降低（HR 0.351，95%CI：0.145～0.846，P = 0.02）^[9]。

三、机制探索：大量基础研究揭示二甲双胍具有改善心肌功能的潜力

目前研究表明，二甲双胍心血管保护机制复杂，涉及多系统，包括心肌保护、血管保护、胃肠道机制等多个方面（图2）^[1]。

图 2. 二甲双胍降糖及心血管保护机制总结

关于心衰发生机制及二甲双胍对心肌的可能作用，已有大量研究进行了专门探索。在心肌细胞水平，衰竭的心脏能量供应不足，能量代谢紊乱涉及底物摄取及利用、线粒体 ATP 生成、ATP 转移和利用等各个环节，这均成为治疗心衰的可能代谢靶点。大量基础研究支持二甲双胍可通过激活 AMPK 信号通路等影响心肌信号转导，从而改善细胞代谢。在心衰动物模型中，二甲双胍可改善线粒体功能、改善心肌功能、预防心衰发生。此外，还有研究发现二甲双胍治疗期间可能对心衰（包括 HFpEF）发病机制具有特异性的肠道菌群变化，特别是涉及产生短链脂肪酸的细菌 ^[1]。

在 RCT 研究层面，已发表的小规模临床研究也得出了令人兴奋的结果。2020 年 Larsen 等研究（n = 36）显示，HFrEF 伴胰岛素抵抗患者应用二甲双胍（目标剂量 1000 mg bid）治疗 3 个月，可较安慰剂明显减少心肌摄氧量 17%（P = 0.01），即在相同做功下需要更少的氧气，从而提高心肌效率 20%（P = 0.03，图 3）；而且，二甲双胍血浆浓度较高（>1268 ng/ml）者改善心肌效率的效果更佳 ^[10]。

图 3. 二甲双胍减少心肌摄氧量，提高心肌效率

目前，二甲双胍用于慢性心衰患者的大规模临床终点研究 —— 丹麦心衰研究（DANHEART）正在进行中。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，计划纳入 1500 例 T2DM 合并心衰患者，二甲双胍的给药剂量为 2000 mg/d（eGFR 35～60 ml/min/1.73m² 时为 1000 mg/d），预计随访 4 年。主要终点为死亡、心衰恶化住院、急性心梗或卒中的复合终点，预计结果将于 2023 年公布 ^[11]。

四、结语

近 25 年来，自 UKPDS 研究证实二甲双胍具有明确心血管保护作用，越来越多临床及基础研究对其心血管获益进行了更全面、深入的探索。新近多项研究发现，使用二甲双胍治疗的心衰尤其是 HFpEF 患者临床结局有所改善，其效果及机制值得进一步 「 深挖 」。改善慢性心衰患者心肌功能的潜力，可能为二甲双胍长篇传奇续写新篇章吗？让我们拭目以待。

参考文献

1. Schernthaner G, et al. Metabolism. 2022 Feb 7; 130: 155160.

2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998(9131); 352: 854-865.

3. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359(15): 1577-1589.

4. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016; 375(19): 1834-1844.

5. https://mp.weixin.qq.com/s/Iz2R1 GI5LUvyyRSByF_WBw

6. Papp Z, et al. Eur J Heart Fail. 2018; 20(12): 1649-1652.

7. Halabi A, et al. Cardiovasc Diabetol. 2020; 19(1): 124.

8. Wang J, et al. Front Cardiovasc Med. 2021; 8: 648212.

9. Gu J, et al. Int J Cardiol. 2020; 306: 140-145.

10. Larsen AH, et al. Eur J Heart Fail. 2020: 22(9): 1628-1637.

11. Wiggers H, et al. Am Heart J. 2021; 231: 137-146.

（来源：《国际糖尿病》编辑部）