心衰用药之“洋地黄”

1、机制：

抑制钠泵（K+_Na+_ATP酶），抑制K+_Na+交换，促进Na+_Ca2+交换。

（钠泵被抑制后，钠钙交换增多，最终使得心肌细胞内钙离子增多，心肌收缩力增强）

2、直接钙吸收：地高辛毒性。

3、自主神经与肾素-血管紧张素的影响：副交感神经激活导致窦性心率减慢和房室结抑制。地高辛减慢房室传导，延长房室不应期。地高辛降低钠泵的活动，抑制从肾释放肾素，产生尿钠排泄作用。

4、地高辛的药动学：

①地高辛血清半衰期是1.5d，每天约1/3的体内存储被清除，其中大部分是以原型通过肾脏排泄

②脂溶性：可通过血-脑脊液屏障

③与心脏和骨骼肌组织受体结合

④在慢性肾衰竭中，分布容积减少；体型瘦小者与骨骼肌结合减少。

5、改变治疗水平地高辛敏感因素

（1）生理效应：

①增强迷走神经张力（增加地高辛对窦房结和房室结的影响）

②增强交感神经张力与迷走神经效应相反

（2）系统性疾病：

①肾衰竭（减少分布容积和排泄）

②体型瘦小（减少与骨骼肌的结合）

③慢性肺疾病（缺氧、酸碱变化）

④黏液性水肿（半衰期延长）

⑤急性低氧血症（洋地黄更易致心律失常）

（3）电解质紊乱：

①低钾血症（最常见，对毒性敏感，易中毒）

②高钾血症（防止洋地黄心律失常）

③低镁血症（长期使用利尿药引起，更易中毒）

④高钙血症（增加洋地黄的灵敏度）

⑤低血钙（降低敏感度）

（4）心脏疾病

①急性心肌梗死（可引起增加敏感性）

②急性风湿性或病毒性心肌炎（传导阻滞危险）

③甲亢（降低灵敏度）

（5）伴随药物治疗：

①使用利尿药而钾离子丢失（因低血钾增加敏感性，易发生中毒）

②使用影响窦房结或房室结的药物（维拉帕米、地尔硫卓、β受体阻滞药、可乐定、甲基多巴或胺碘酮）

6、地高辛可联合维拉帕米、地尔硫卓或β受体阻滞药控制运动中的心室率，但须注意：维拉帕米减少地高辛非肾清除率。

7、洋地黄可使当前或之前有症状的充血性心力衰竭和左室射血分数减少的患者获益，减少心力衰竭住院。

8、在心力衰竭中心率降低获益的硬数据：依法布雷定强于地高辛。

9、门诊患者应用地高辛：已经使用地高辛或者不能获得有效的药物的患者使用低剂量地高辛可能是最好的。

10、地高辛不能在终末期心力衰竭中使用。

终末期心衰定义：严重的症状和体征，不能耐受轻微运动或静息时出现症状；不能耐受指南指导的标准药物治疗（GDMT）；尽管给予最大剂量的药物，仍有顽固的症状，伴或不伴再住院。依赖正性肌力药物

以下属于终末期心力衰竭情况：

①LVEF≤25%，尤其是伴有超声心动图上高危特征；III级或IV级舒张功能障碍：严重的右室功能障碍；尽管尝试解除充血，但仍存在肺动脉压升高或严重二尖瓣狭窄

②12个月内因失代偿心衰住院或急诊就诊2次以上

③持续的NYHAIII或IV级症状，包括疲劳或意识模糊

④高风险生物标志物特征，如低钠血症、利钠肽或肌钙蛋白升高

⑤增加利尿药剂量（如>160mg/d速尿）或尽管增加利尿药剂量仍持续水肿

⑥由于低血压（SBP<90mmHg）、头晕、过度疲劳或恶心等血流动力学不耐受而导致的GDMT减量

⑦由于低血压或肾脏不耐受而停用ACEI/ARB/ARNI

⑧伴有肌酐/尿素氮升高的进行性肾功能衰竭

⑨复发性房颤或室速伴ICD电击

⑩心脏再同步治疗无反应

⑪心脏恶病质，即由于心衰导致的体重意外下降>5%

⑫高死亡危险（使用经验证的风险预测模型或计算机）

11、洋地黄化（概念：心功能不全患者使用强心苷治疗时，常先在短期内给予足量的洋地黄，使其发挥足够效应）

首先检查肾功能并考虑患者的年龄。通常首剂量0.25mg，接下来0.125mg/d，年龄超过70岁或存在肾功能损害的患者甚至考虑更低剂量。

12、禁忌症：肥厚梗阻二尖窄，急性心梗伴心衰，二度高度房室阻，预激病窦不应该。相对禁忌症：肾衰竭、高龄（减少剂量）。

13、地高辛增加女性的乳腺癌风险。

14、地高辛在老年人群中的使用：骨骼肌减少，体重减轻及肾功能下降增加地高辛水平。老年患者地高辛剂量往往低于每天0.125mg，例如：0.125mg/2天。所需的准确剂量需考虑下列情况得出计算：体重、年龄、是否存在心衰、是否合用钙通道阻滞剂（维拉帕米、地尔硫卓或硝苯地平）、性别和地高辛浓度。

15、药物相互作用：

①与决奈达隆相互作用有潜在的致死性。

②维拉帕米可使地高辛血清水平升高50-75%。

③胺碘酮或普罗帕酮也提高地高辛的血清水平。

④低钾血症：增加心脏对地高辛中毒的敏感性，当血钾下降到低于2-3mmol/ml时，肾小管停止分泌排泄地高辛

16、洋地黄中毒的治疗：

①停用洋地黄药物。

②停用β受体阻滞剂和任何提高地高辛血药浓度的药物（维拉帕米）。因胺碘酮的半衰期很长而无须停用。

③当心律失常不是很紧急时（如室性期前收缩），4-6g氯化钾（50-80mmol/l）可分次口服，如果存在房室传导阻滞或高钾血症，钾是禁忌使用的，因为钾会进一步增加房室传导阻滞。

④快速型心律失常（血钾不低）：首选苯妥英钠（机制：缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用，提高房颤与室颤阈值），次选利多卡因。

⑤缓慢型心律失常：如三度AVB：阿托品或心宝丸（sig：4-6#，Tid）心宝丸（规格：60mg/丸）具体用法：根据慢性心功能不全NYHA1、2、3级分别对应2#、4#、6#，Tid。

⑥地高辛特异性抗体（地高辛中毒解毒剂）可用来治疗威胁生命的地高辛中毒，特别是存在严重的室性心律失常或显著的高钾血症

⑦禁止电复律。

17、洋地黄要通过Ca2+起作用，在Ca2+低下的情况下，心衰的病人使用了洋地黄，其作用效果一般不佳。心衰患者在实验室检查明确Ca2+低于正常值的情况下（使用钙剂应与洋地黄药物相隔一段时间）：

①使用西地兰后4-6小时，方可使用钙剂；

②先使用钙剂2小时后，方可使用洋地黄。

③补钙不可超过正常值。

18、Mg2+在K+-Na+-ATP酶中起到活性作用，故硫酸镁可用于治疗洋地黄中毒。

19、洋地黄的剂量与其对心肌的作用呈现线性关系。

20、负性传导及旁路作用：无旁路的心衰患者，服用洋地黄制剂可减慢房室传导，起到负性传导作用；而出现旁路时，反而可加快旁路的传导，使得部分心室提前激动，产生“delta波”。（解释心脏合并WPW的患者为什么禁用洋地黄药物。

21、负性心率作用：

①使迷走神经兴奋性升高，心率下降，伴随P-R间期延长。因此，使用洋地黄后，P-R间期延长，属于一度AVB，是洋地黄作用，当出现二度AVB时，考虑洋地黄中毒，应予以停用，使用阿托品纠正。

②使用洋地黄后，心输出量增加，反射性降低心功能不全时引起的交感神经兴奋性，提高迷走神经兴奋性，从而降低心率。

22、利尿作用：洋地黄通过强心增加心输出量，使肾血流量增加，并通过抑制肾小管对Na+的重吸收，从而产生利尿作用。

23、对一些禁忌症、不适宜使用或易中毒的现象作解释：（1）急性心梗发生24小时内禁用洋地黄：

①AMI早期心排量下降，可反射性兴奋交感神经，使得体内的儿茶酚胺分泌增加，加强未坏死的心肌收缩，此时应用洋地黄制剂对坏死的心肌无作用，对正常的心肌如同“鞭打快牛”，有害无益。

②增加心肌耗氧量，导致梗死面积扩大。

③缺血缺氧时，对洋地黄的敏感性增加，易导致中毒。

（2）无流出道梗阻的肥厚型心肌病，此病多为舒张功能障碍，用洋地黄无益；晚期出现心室扩大，或室上速、房扑、房颤伴快速心室率时，可用洋地黄联合改善舒张功能药物。

（3）风湿性心脏病单纯二尖瓣狭窄，此时若发生肺淤血或肺水肿，与二尖瓣狭窄有关，如果使用洋地黄治疗，加强左室收缩无效，而加强右室收缩，加重肺淤血、肺水肿。只有当发生房颤时，需要减慢心室率时方可小剂量应用洋地黄治疗。

（4）心脏压塞、缩窄性心包炎，在多数情况下，心肌的收缩功能正常，只是心室舒张充盈受阻，舒张期容量减少，压力升高，代偿性心动过速。用洋地黄制剂不能增加心排出量，反而减慢心率，降低心排出量，因此使用洋地黄无效。

（5）高血压性心脏病患者，发生心衰时，主要与血压升高导致心脏后负荷加重、心室肥厚继发心室舒张功能障碍有关，治疗重点在于降压、减轻后负荷，若降压后心衰仍无改善，可考虑应用洋地黄。

（6）肺源性心脏病，此病常并发低氧血症，缺氧提高洋地黄敏感性，易导致中毒

（7）高排量心衰（甲亢、贫血等），其治疗核心在病因治疗，应用洋地黄效果差。

（8）高龄、肝肾功能不全、严重心脏扩大、二度以上AVB、低钾血症等患者，都应慎用洋地黄制剂（解释略）