PNAS：代糖诱发的焦虑，或可通过父系传三代！

每个人或许都有过这种不愉快的心理体验，担心将要发生某种不利情况，但同时又感到无力应对，内心由此产生的紧张不安情绪就是焦虑。焦虑让人倍感煎熬，给患者带来痛苦的精神压力，严重的焦虑还会引起精神障碍，给社会带来沉重的医疗负担[1]。

杏仁核是大脑内产生和调节情绪的核心脑区，杏仁核过度活跃导致焦虑。在生理状态下，杏仁核受到强烈的抑制调控，由此避免杏仁核过度激活使得情绪失控。而当杏仁核的兴奋-抑制平衡被打破后，杏仁核异常活化，导致过度焦虑[2]。

全球有高达三分之一以上的人，终其一生无法避免焦虑的折磨[3]。高昂的生活成本，残酷的生存压力，激烈的职场竞争，以及糟糕的环境因素等都让人“易燃易爆炸”。然而除了这些常见的焦虑诱因外，现代人之所以越来越容易焦虑，食品工业或许也难逃其咎。

阿斯巴甜是当今食品和饮料中广泛添加的一种人工甜味剂。阿斯巴甜在体内被分解为天冬氨酸、苯丙氨酸和甲醇，既往研究发现，阿斯巴甜的所有产物都会对中枢神经系统产生强烈作用[4]。然而，关于阿斯巴甜对焦虑等大脑情绪的影响，目前尚缺乏共识。

近日，来自佛罗里达州立大学脑修复中心的Pradeep G. Bhide教授，利用动物模型证实，阿斯巴甜即便是在安全剂量范围内，也能调节杏仁核的谷氨酸能和GABA能突触通路，诱发焦虑行为，而且还通过父系遗传影响三代。相关论文发表于知名期刊PNAS[5]。

论文题图

首先，研究人员通过物种间的等效剂量转换，把小鼠饮用的阿斯巴甜溶液最大浓度设定为0.03%，剂量相当于FDA规定的人类每日最大安全摄入量的15%。实验也证实，阿斯巴甜在0.03%的浓度范围内，既不会影响小鼠的代谢，也不会影响小鼠的食欲。

接着，研究人员对阿斯巴甜影响小鼠情绪和行为的效应进行了评估。旷场实验是测量动物焦虑行为的经典方法[6]。在这项测试中，小鼠在开阔场地中心区域花费的测试时间比例是焦虑的衡量标准，焦虑会减少小鼠在中央区域滞留的时间。

实验结果显示，相比于饮用普通水的对照小鼠，饮用0.03%或0.015%阿斯巴甜的实验小鼠，无论雌性还是雄性，中心区域所滞留的时间都明显缩短，提示阿斯巴甜诱导了小鼠焦虑。

旷场实验（OFT）检测阿斯巴甜诱导小鼠焦虑

为了进一步验证小鼠饮用阿斯巴甜后的焦虑表型，研究人员进行了高架零迷宫实验。在高架零迷宫中，小鼠既对新异环境产生探究特性，又对高悬敞开臂产生恐惧，高架零迷宫实验利用小鼠形成的矛盾冲突行为，能更精确地考察焦虑状态[7]。

实验结果显示，饮用0.0075%阿斯巴甜的小鼠在中心区域滞留的时间和对照鼠无差异，0.015%阿斯巴甜组小鼠表现如同在旷场实验，中央区域滞留时间显著缩短，而0.03%阿斯巴甜组小鼠由于焦虑严重，无法完成高架零迷宫测试。这些结果提示，阿斯巴甜以剂量依赖的方式诱导焦虑。

焦虑与GABA-A受体信号的下调有关[9]，地西泮是GABA-A的一种正性变构调节剂，可以缓解焦虑。因此，研究人员研究了地西泮对0.03%阿斯巴甜组小鼠焦虑的治疗作用。

旷场实验发现，在服用地西泮后，0.03%阿斯巴甜组小鼠在中心区域停留时间延长，表明阿斯巴甜诱导的焦虑可被地西泮治疗。

高架零迷宫实验（EZM）检测阿斯巴甜诱导小鼠焦虑，地西泮（Diazepam）能缓解阿斯巴甜诱导的焦虑

然后，研究人员对阿斯巴甜诱导焦虑的潜在机制进行了探究。对杏仁核的RNA测序发现，在雄性小鼠中，暴露于0.03%阿斯巴甜产生了1467个差异表达的基因，对这些差异基因进行通路分析，结果显示，谷氨酸能突触和GABA能突触通路显著富集，谷氨酸能信号表达上调，GABA能信号表达下调。

谷氨酸能突触传递兴奋性信号，GABA能突触介导抑制性信号，这表明雄性小鼠在0.03%阿斯巴甜处理后，杏仁核的谷氨酸能和GABA能突触通路发生变化，使得杏仁核从兴奋-抑制平衡（谷氨酸-GABA能信号）转向兴奋（谷氨酸能信号），从而诱导焦虑。

通路分析发现阿斯巴甜产生的差异表达基因富集在谷氨酸能突触和GABA能突触通路

由于环境因素产生的表型可通过直接接触的个体遗传多代[9]。在实验最后，研究人员对阿斯巴甜引起的焦虑是否具有遗传性进行了检测。

0.03%、0.015%阿斯巴甜或普通水喂养的雄鼠作为F0代，分别与普通水喂养的雌鼠杂交，产生相应的F1代，F1代雄鼠分别与普通水喂养的雌鼠杂交，获得F2代。所有的F1代和F2代均避免接触阿斯巴甜，采用普通水喂养。

研究人员对F1代和F2代进行旷场实验检测焦虑。0.03%和0.015%阿斯巴甜父系血统的F1代，在中央区域的滞留时间都明显短于普通水父系血统的F1代；在F2代中，0.03%阿斯巴甜血统的小鼠中央区域滞留时间仍显著缩短。这表明阿斯巴甜产生的焦虑不仅可以通过父系遗传，而且还能传播至后两代。

使用地西泮对小鼠后代进行治疗，有助于缓解焦虑症状，但F2代的症状减轻程度要高于F1代，表明阿斯巴甜的致焦虑效应在代际遗传中有所减弱。

旷场实验检测阿斯巴甜父系遗传给F1代和F2代的焦虑

综上所述，研究人员通过简单的动物实验，证明阿斯巴甜，这一存在于5000多种食品中的代糖，即使远低于合法的最大剂量，也能通过调节杏仁核内兴奋-抑制通路的基因表达，引起焦虑，而且通过父系遗传持续影响数代。

代糖，代替了糖给予人以甜味，却无形中也埋下了焦虑的隐患。在食品工业强大的宣传洗脑下，我们以健康为理由选择代糖，却不曾料想到，它不仅不会促进健康，反而会伤害我们，甚至祸及子孙。

参考文献：

[1] Penninx BW, Pine DS, Holmes EA, Reif A. Anxiety disorders. Lancet. 2021;397(10277):914-927. doi:10.1016/S0140-6736(21)00359-7

[2] Ressler KJ. Amygdala activity, fear, and anxiety: modulation by stress. Biol Psychiatry. 2010;67(12):1117-1119. doi:10.1016/j.biopsych.2010.04.027

[3] Bandelow B, Michaelis S. Epidemiology of anxiety disorders in the 21st century. Dialogues Clin Neurosci. 2015;17(3):327-335. doi:10.31887/DCNS.2015.17.3/bbandelow

[4] Coulombe RA Jr, Sharma RP. Neurobiochemical alterations induced by the artificial sweetener aspartame (NutraSweet). Toxicol Appl Pharmacol. 1986;83(1):79-85. doi:10.1016/0041-008x(86)90324-8 

[5] Jones SK, McCarthy DM, Vied C, Stanwood GD, Schatschneider C, Bhide PG. Transgenerational transmission of aspartame-induced anxiety and changes in glutamate-GABA signaling and gene expression in the amygdala. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022;119(49):e2213120119. doi:10.1073/pnas.2213120119 

[6] Lezak KR, Missig G, Carlezon WA Jr. Behavioral methods to study anxiety in rodents. Dialogues Clin Neurosci. 2017;19(2):181-191. doi:10.31887/DCNS.2017.19.2/wcarlezon 

[7] Tucker LB, McCabe JT. Behavior of Male and Female C57BL/6J Mice Is More Consistent with Repeated Trials in the Elevated Zero Maze than in the Elevated Plus Maze. Front Behav Neurosci. 2017;11:13. doi:10.3389/fnbeh.2017.00013 

[8] Babaev O, Piletti Chatain C, Krueger-Burg D. Inhibition in the amygdala anxiety circuitry. Exp Mol Med. 2018;50(4):1-16. Published 2018 Apr 9. doi:10.1038/s12276-018-0063-8

[9] Spadafora C. Transgenerational epigenetic reprogramming of early embryos: a mechanistic model. Environ Epigenet. 2020;6(1):dvaa009. Published 2020 Jul 18. doi:10.1093/eep/dvaa009