确证性临床试验结果的解读和案例

确证性研究成功的案例

这两个都是已经成功地从附条件批准转成了常规批准的非常成功的案例。

其实这两个产品的确证性临床试验的启动时间要早于附条件上市申请的提交时间，所以总结下来这两个案例都是和关键临床同步开展的确证性临床试验。在获得了附条件批准之后，都是快速获得了常规批准，同时也都扩大了适应症。

加速审批之后企业主动撤回的案例

案例分析：Pembrolizumab

灵魂拷问1：同样是确证性临床失败了，什么情况下会被撤回？什么情况下可以继续保留？

在这个案例中同样都是确证性临床试验失败了，但是对于二线肝癌的适应症，ODAC就支持保留（当然是暂时的保留）。但对于三线胃癌的适应症就遭到了ODAC的反对。

两个关键因素：

• 内因，指产品本身的数据和数据所展现出来的疗效和安全性。
• 外因，指市场急需，看患者还有没有用药的需求。
• 
  

在二线肝癌上，虽然确证性临床失败了，没有做出统计的显著性，但是可以看到试验的结果，可以明显的显示出显著的临床获益。另外一方面，虽然一个试验失败了，但是它还有两个到肝癌适应症上的大的试验正在进行中，而且近期可能会有结果，有可能作为上市后确证的一个支持，来确证它的疗效。从市场急需的角度来看，也能看到单药治疗仍然有很大的实际的需求，所以它的获益风险比比评估是一个正向的。

相反的在三线胃癌上，它的两个三期的试验都失败了，而且也没有正在进行中的试验，近期也会有新的支持性的数据产生。从市场需求的角度，Nivo联合化疗已经批准用于一线的胃癌了，所以他们做的三线胃癌的适应症也没有太多的临床的需求了，所以它的获益风险评估就是比较负面的结果。

综上，当我们面临一个确证性临床试验失败的时候，这个适应症需要保留，还需要撤市，实际上它是一个获益风险的综合评估。在评估的天平上，其实这个支点永远都是患者的需求和临床的价值。

灵魂拷问2：在疗效方面，如果说统计没有做出显著性，是不是意味着临床就没有获益？是不是有统计学显著差异，就一定有临床获益？

• Fail to verify clinical benefit might be attributable to factors other than the drug's true effect:
• Selection of the primary end point
• Trial design
• Inability to select the patients most likely to have a response
• Statistical issues (e.g., power calculation, hierarchical statistical testing procedures)
• If valid reasons, no evidence due to the surrogate marker fail to predict clinical benefit, and an unmet medica lneed still exists
• FDA may work with the sponsor to identify subsequent clinical trials that could satisfy the AA verification requirement.
• 
  

首先要分析一下这个试验失败的原因，到底是因为产品在这个适应症中就没有疗效，还是可能是由于我们使用设计的一些局限性，比如临床终点可能选的不合适，临床设计不完美，尤其选择的病人不是最完美的病人，也许在统计学方面的一些参数和设计有些问题。

如果是这样的，而且没有证据显示临床终点不能预测临床受益，而且本身这个疾病它依然有非常急需的临床需求，那么你可以跟FDA一起探讨有没有一些后续实验的可能性，然后来满足加速审评转化成传统水平的需求。

如果说我们对这个药的疗效还是有比较强信心的话，我们就要看看还有没有其他的正在进行中的临床试验，可能会产生后续的真实性证据来可能确定疗效，所以这块也是需要提前和要跟监管部门做探讨。

此外，还有一个特别重要的问题，当把这个适应症从市场上撤销，可能有一部分的病人就会面临无药可用，这种时候从患者需求的角度，可能不管是药监机构也好，可能还是企业，会把倾向于将这个药保留在市场上。如果是这样的，而且没有证据显示临床终点不能预测临床受益，而且本身这个疾病它依然有非常急需的临床需求，那么你可以跟监管部门一起探讨有没有一些后续试验的可能性。反之，假如说临床需求已经变了，没有实际的临床需求的，实际上这个适应症在市场上保留也就没有什么意义了。

如果确实是因为疗效不好，所以确证性试验失败了，会有两种情况，一种申请人主动撤市，另一种情况是，被监管方撤销批准。

PS.在美国，当申请人和FDA观点不一致，那么它就要经过一个非正式的听证的程序，然后FDA会召开一个专家委员会，一般是ODAC，然后申请人会准备一些资料，程序就会比较长，这也是目前大众比较诟病的一个程序。