药物诱发视网膜副作用——他莫昔芬（Tamoxifen）

通用名：

枸橼酸他莫昔芬（Tamoxifen citrate）。

专利名称：

Nolvadex）, Soltamox。

主要用途

他莫昔芬是第一代选择性雌激素受体抑制剂，用于乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和恶性黑色素瘤的姑息性治疗。也用于早期和晚期乳腺癌的辅助治疗。

眼部副作用

全身给药——口服

必然

1. 视力下降

2. 角膜混浊 ：a. 涡轮状，上皮下； b. 钙质； c. 地图点状。

3. 视网膜或黄斑 (图 15.17 和图 15.18) ：a. 浅层黄白色折光性混浊-视网膜内层 ；b. 点状灰色病灶-视网膜外层和色素上皮 ；c. 水肿 ；d. 变性；e. 色素改变； f. 出血。

4. 后囊下白内障

5. 色觉障碍

图15.17他莫昔芬视网膜病变可见视网膜内白色沉积物

图15.18他莫昔芬视网膜病变(A)一名64岁女性右眼(左图)和左眼(右图)的无赤光照片，可见他莫昔芬视网膜病变，黄斑内可见细小的折光性结晶沉积。(B)荧光素血管造影可见中心小凹高荧光。黄斑周围也有一些斑片状的高荧光区域。(C)水平OCT扫描可见黄斑中心小凹囊样间隙，伴局灶性光感受器线条中断。用卡尺测量黄斑中心厚度为175 μm。

很有可能

1. 视野 a. 收缩； b. 旁中心暗点。

可能

1. 黄斑孔。

临床意义

他莫昔芬的临床应用已有30多年，其眼部不良反应广泛且不断变化。Gallicchio等报道，他莫昔芬用药者发生眼部不良副作用的发生率为13%。他们已经表明，与那些没有视觉主诉的女性相比，主诉视觉副作用的女性的他莫昔芬及其代谢产物N-去甲基他莫昔芬的血清水平较高。Gorin等人报道了最大规模的一系列更详细的眼科研究患者。虽然很清楚他莫昔芬可影响视力和眼睛，但严重的副作用很少，主要发生在大剂量下。当总剂量低于10g时，很少看到严重副作用。然而，在高度敏感的个体，虽然只有几克，眼部的副作用就已见到。当每日给药剂量高达180 mg/天时(标准剂量≤20 mg /天)，更广泛的视网膜和角膜检查表现会明显。在较低剂量下，眼部并发症的严重程度、发生率和可逆性明显较低。在一项由Pavlidis等人在较高他莫昔芬剂量下进行的前瞻性研究中，6.3%的患者发生了角膜病变或视网膜病变。然而，文献中的大多数发病率水平在1-2%范围内。他莫昔芬分泌于泪液中，可引起视力下降、畏光和眼部刺激。角膜沉积物很少有重要的临床意义，通常为白色、漩涡样角膜上皮下沉积。这些沉积物类似于其他两亲性样化合物，如氯喹和胺碘酮，并且它们是可逆的；然而，Andreanos等人报道了一例病例，在首次停药后4年仍未清除。Hollander等人认为这些通常与剂量相关。在极少数情况下，与他莫昔芬相关的角膜改变会伴发高钙血症。

Gorin等人首先进行了长期随访研究，包括他莫昔芬暴露组和未暴露组。该研究包括对晶状体的标准化临床检查。他们发现后囊下白内障的风险显著升高。Fisher等报道了服用他莫昔芬的女性比服用安慰剂的女性白内障手术的风险增加。Paganini-Hill等人发现长期服用他莫昔芬的患者患白内障的几率比从未服用过该药的患者增加70%。Bradbury等人在一项由家庭医生进行的大型匹配病例对照研究中发现，白内障的风险没有增加，但没有进行系统性的眼科检查。Gorin等人也首次描述了长期服用他莫昔芬的女性的亚临床色盲。Eisner等人使用各种复杂的电生理技术研究了这些现象，显示了周边和中心视网膜都发生变化。迄今为止，这些变化是可逆的、亚临床的。

典型的他莫昔芬视网膜病变(即黄斑周围和黄斑颞侧显著的白到黄色折光体)最常发生于1年以上至少100g以上药物治疗后。Bourla等人报道，在较高剂量下可能会发生周边结晶视网膜病变。在自发报告系统和文献中有一些病例，仅服用几克他莫昔芬几个月后，视网膜色素发生微小变化但不伴有视力丢失。视网膜沉积可能会与黄斑囊样水肿、点状黄斑RPE改变、旁中心凹出血和周边网状色素改变相关。这些沉积物是位于视网膜内层的折光小体，组织学上可能是轴突变性的产物。Gualino等人提出，他莫昔芬黄斑病变可能包括不同于黄斑水肿的囊样间隙。如果停药，病变似乎并不会消退。Doshi等人提出“结晶状视网膜病变代表Müller细胞损伤的早期表现，而空腔代表萎缩的晚期，在晚期晶体和Müller细胞结构均退化。” Gorin等人采用单盲治疗和安慰剂队进行列研究，表明与他莫昔芬相关的视网膜毒性风险低。这种慢性黄斑病变的视力丧失通常是进行性的、剂量依赖性的、不可逆的，除非黄斑囊样水肿或出血是视力丧失的原因。他莫昔芬引起的视网膜病变可在没有折光体存在的情况下出现。Park等人指出，他莫昔芬引起的微囊样黄斑病变可以通过对外观正常眼底进行傅里叶域OCT检查诊断，在某些病例中，这可能解释了视力丧失的原因。Cronin等人和Hu等人提出使用他莫昔芬和黄斑裂孔之间存在联系，尽管这一表现很罕见。在自发报告系统中，有7例可能与他莫昔芬使用相关的黄斑裂孔病例。Kalina等人指出，特发性中心凹旁视网膜毛细血管扩张也可与他莫昔芬视网膜病变混淆。Gorin等人表明他莫昔芬与大血管的血栓栓塞事件相关，但他们发现小血管(如眼部)发生血栓栓塞事件的证据很少。在他们的研究中，由他莫昔芬引起的视网膜阻塞性疾病的发生率与偶然一致。

他莫昔芬对视神经有什么影响尚不确定。在文献和自发报告系统中，有单侧和双侧视神经炎或神经病变的报告。尚不确定这些事件是否与药物有关。还有视神经苍白和萎缩的病例。Eisner等人报告在小视杯女性中发生一些亚临床的视神经肿胀，这可能继发于该药物对雌激素受体的作用。没有证据表明由于他莫昔芬引起的这种水肿对视神经有任何临床影响。

建议

许多人认为，低剂量他莫昔芬(累积剂量小于10g)很少或没有明显的眼部副作用。他们建议在出现视觉症状之前不用去看眼科医生。如果出现视觉症状，即便是视网膜结晶，也要每3个月观察一次患者，并与肿瘤医生保持密切联系。Gianni等人通过美国癌症学会(American Cancer Society)不建议说明眼部检查的时间。相反，他们建议告知患者由他莫昔芬引起的眼部体征和症状，“以便他们可能因眼部不适而及时寻求的眼科评估。”

治疗指南(在Gorin等人修订后)包括以下内容:

1.如果有要求，在开始服用他莫昔芬的第一年内进行基线检查。应该包括前节与后节裂隙灯生物显微镜检查。应该进行基线色觉检查。提醒患者在出现任何视力变化的第一个迹象时与您联系。不明原因的视力丧失可能需要暂停治疗，以评估原因和可逆性。

2.按照美国眼科学会(American Academy of ophthalology)目前的建议，正常成人至少每2年进行一次全面的眼部检查。如果出现眼部症状，建议更频繁地进行检查。

3.在没有黄斑水肿或视力损害的情况下发现的数量有限的视网膜内结晶体，似乎不应作为停药的理由。

4.显著的色觉丧失可能是考虑停药的一个合理理由。Gorin等人建议(对于接受预防性治疗的患者)考虑停药3个月并重新检查。如果色觉恢复到正常，重新开始用药并在3个月内再次检测。如果停药后始终没有恢复或持续进展，则可能需要咨询肿瘤科医生并重新评估风险-获益比。

5.出现后囊下白内障并不是停药的指征，因为即使停药，病情通常仍会进展。

6.存在年龄相关性黄斑病变不是使用他莫昔芬的禁忌证。然而，知情同意在我们这个喜好诉讼的社会可能是可取的。

7.如果发生明显的眼部表现，建议与肿瘤科医师会诊。

本文翻译自FREDERICK “FRITZ” T. FRAUNFELDER博士等人编写的《Drug-Induced Ocular Side Effects 8th EDITION》。