指南针┃ISUOG临床指南(下)：小于胎龄胎儿和胎儿生长受限的诊断和管理

接上回-指南针┃ISUOG实践指南：小于胎龄胎儿和胎儿生长受限的诊断和管理(上)

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晚发型胎儿生长受限

问：晚发型胎儿生长受限的病理生理学特点？

答：晚发型胎儿生长受限的病理生理学不同于早发型胎儿生长受限。晚发型胎儿生长受限的特点是胎盘病变较轻且更不特异，以及/或氧及营养物质扩散改变〔84,85〕。因此，脐动脉和静脉系统的多普勒改变很少见，无法识别绝大多数晚发型胎儿生长受限病例，也无法预测这些胎儿的不良结局〔40〕。多项研究发现，胎儿大脑中动脉血管扩张（即大脑中动脉搏动指数降低）或其与脐动脉搏动指数比值的改变与不良围产期结局有关〔86〕，包括死胎〔39〕、剖宫产风险增加〔87-89〕及出生时〔90〕和2岁时〔91〕神经发育异常的风险增加。使用大脑中动脉搏动指数和脐动脉搏动指数比值（脑胎盘血流比和脐脑血流比）的基本原理是，它们可以识别胎盘和脑血流灌注之间的细微改变，这些改变可能无法通过单个参数的评估来识别。此外，有人认为，对脑胎盘血流比的评估可能会改善对生长受限胎儿不良围产期结局的预测〔92-94〕。

问：可以根据胎儿生物物理评分决定胎儿监测的间隔时间吗？

答：晚发型胎儿生长受限的特征性生物物理异常包括胎儿呼吸改变、羊水量减少和传统胎心监护图上胎心率无反应型。然而，在晚发型胎儿生长受限的胎儿中，生物物理评分似乎只在胎死前短时间内才异常，因此，它无法用于决定监测间隔时间〔39〕。

问：需要经常监测晚发型胎儿生长受限患者的妊娠情况吗？为什么？

答：尽管晚发型胎儿生长受限的临床表现比早发型轻，但晚发型胎儿生长受限仍与不良围产期结局〔87,95〕和远期受教育程度相关〔91,96,97〕。在TRUFFLE研究中，妊娠32周后分娩婴儿的不良神经发育风险，在足月前保持不变〔98〕。这可能是由几个因素导致的。晚发型胎儿生长受限的病理生理学尚不完全清楚，这可能决定了在近足月时生长受限胎儿的识别率较低〔99〕。此外，与妊娠早期的胎儿相比，近足月的胎儿似乎对低氧血症的耐受性降低〔100〕，这可能是因为他们的代谢率相对较高。因此，与早发型胎儿生长受限患者一样，需要经常监测晚发型胎儿生长受限患者的妊娠情况。

如何监测

问：如何对晚发型胎儿生长受限患者进行监测？

答：目前，胎儿大脑中动脉搏动指数及其与脐动脉搏动指数的比值是监测晚发型胎儿生长受限最重要的多普勒参数。如果脐动脉搏动指数>第95百分位数，则表示需要每周至少监测1或2次。一项大型回顾性研究表明，在妊娠34周以上的胎儿生长受限妊娠中，低大脑中动脉搏动指数与死胎之间的中位间隔≤5天，这表明，如果在该时间之前尚无指征分娩，则可能需要在34周后每周进行2次多普勒监测〔39〕。此外，在同一项研究中，几乎90%的死胎发生在生物物理评分正常且脑血管扩张的1周内，这表明生物物理评分在确定胎儿监测频率方面的价值可能很低〔39〕。

考虑到已经对不同观察者间大脑中动脉搏动指数测量值的可靠性提出了一些担忧，当看到大脑中动脉搏动指数、脑胎盘血流比或脐脑血流比的改变时，应在24小时内确认测量结果，以避免假阳性结果，尤其是要基于此发现决定分娩时机的时候〔101〕。

糖皮质激素预防

问：晚发型胎儿生长受限是否需要糖皮质激素治疗？

答：关于妊娠34~36周之间是否糖皮质激素预防，指南之间缺乏共识。大多数胎儿生长受限指南推荐，如果分娩可能发生在34+0周之前〔70-74〕，使用糖皮质激素预防，然而，英国皇家妇产科学会(RCOG)推荐使用糖皮质激素预防最大胎龄至35+6周〔67〕。

分娩时机和方式

问：晚发型胎儿生长受限的分娩时机？

答：由于缺乏基于多普勒指数的干预性管理的随机试验，对于晚发型胎儿生长受限的分娩时机尚无国际共识。事实上，各国指南对胎儿生长受限的管理是高度不一致的〔43〕。

关于足月或近足月胎儿生长受限的唯一随机干预试验是足月不成比例宫内生长干预试验（DIGITAT）研究〔102〕。该研究比较了妊娠36周以上疑似胎儿生长受限的单胎妊娠引产与期待监测的效果。该研究没有考虑任何多普勒评估，唯一报告的多普勒参数是脐动脉舒张末期血流缺失（存在于14/650例妊娠中）。与期待管理相比，引产方案不影响不良的新生儿结局或2岁时神经发育和行为结局的发生率，出生体重低于第2.3百分位数的儿童除外〔103〕。此外，它不影响阴道助产分娩和剖宫产率。在引产组中，更多的新生儿接受了中级医疗医护，但如果妊娠38周引产后，这个率就会降低〔104〕。重要的是，期待监测组中出生体重低于第3百分位数的新生儿比例更高，患子痫前期的女性比例也更高。基于这些发现，妊娠38周后因疑似胎儿生长受限而引产似乎与手术助产阴道分娩或剖宫产率、新生儿或2岁儿童不良结局的发生率增加无关，但似乎极低出生体重新生儿较少，进展为子痫前期的也较少。值得注意的是，出生体重低于第3百分位数的足月胎儿死胎风险最高，约为1:100〔12〕，因此这些妊娠不应超过37+6周，无需考虑多普勒检查的发现。DIGITAT试验中，所有死胎病例均发生在拒绝参与试验的女性中，尽管她们符合纳入标准（约1%，根据个人信息来源）。这充分说明了监测足月或近足月生长受限胎儿以及及时分娩的重要性。

对于晚发型胎儿生长受限和脐动脉搏动指数高于第95百分位数的妊娠，专家意见是，应考虑在妊娠36+0周和37+6周之间分娩〔105〕。

虽然脑血流重新分布与不良的近期和远期围产儿不良结局相关〔49,106-108〕，但目前没有证据表明大脑多普勒应如何用于胎儿生长受限的分娩时机选择。然而，对于晚期胎儿生长受限且有脑血流重新分布特征的孕妇，应考虑在38+0周左右且不迟于38+6周期间分娩，这似乎是合理的。重要的是，每个医疗机构应根据当地经验和资源，制定并遵循精确的专用监测方案。

问：晚发型胎儿生长受限如何选择分娩方式？

答：根据临床情况（产次、估计胎儿体重、宫颈成熟度）可以进行引产，但在危重脐动脉多普勒表现（即舒张末期血流缺失或反向）的情况下，不推荐进行引产〔43,105〕。产程中应进行持续的电子胎心率监护。图2总结了基于电脑化的胎心监护图和多普勒检查发现所推荐的用于胎儿生长受限妊娠的管理。

图2：根据电脑化胎心监护图和多普勒检查发现，对胎儿生长受限孕妇的管理建议。

* 妊娠30周能测到的话。

† 妊娠32周能测到的话。

AC, 胎儿腹围;

AEDF, 舒张末期血流缺失;

DV, 静脉导管;

EFW, 估计胎儿体重;

PI, 搏动指数;

REDF, 舒张末期血流反向;

STV, 短变异;

UA, 脐动脉；

FGR, 胎儿生长受限。

推荐

• 对于晚发型胎儿生长受限孕妇，终止妊娠应基于以下生物物理评估或母体适应证：

◽  在任何胎龄，如果存在以下情况之一，需终止妊娠：

- 自发反复的持续无诱因的胎心率减速（良好实践要点）；

- 生物物理评分改变（评分≤ 4）（良好实践要点）；

- 母体适应证（如重度子痫前期、HELLP综合征）或需要终止妊娠的产科急症（良好实践要点）；

- 电脑化胎心监护图的胎心短期变异，妊娠32 + 0~33 + 6 周，< 3.5 ms；妊娠≥34 + 0 周，< 4.5 ms（良好实践要点）；

- 脐动脉舒张末期血流缺失或反向（良好实践要点）；

◽ 妊娠36 + 0~37 + 6 周: 如脐动脉搏动指数 > 第95百分位数或腹围/估计胎儿体重 < 第3百分位数，需终止妊娠（良好实践要点）；

◽  妊娠38 + 0~39 + 0 周: 如果有证据表明脑血流重新分布或胎儿生长受限的任何其他特征，需终止妊娠（良好实践要点）。

• 在没有禁忌证的情况下，需要进行引产（良好实践要点）。
• 产程中，推荐连续电子胎心监护（良好实践要点）。

小于胎龄儿

问：如何定义小于胎龄儿？

答：小于胎龄儿通常被认为是一个本质上身体健康的小胎儿；通常情况下，其分类适用于结构正常且多普勒结果正常的小婴儿。在这些情况下，建议采用定制的胎儿生长曲线来降低小于胎龄儿的比例〔109〕。然而，有证据表明，与适于胎龄儿相比，多普勒检查胎盘正常的小于胎龄儿可能与胎盘加速老化〔110〕、出现胎盘灌注不足特征〔111〕、脐静脉血流降低〔112〕、母体血流动力学改变〔113〕以及因胎儿窘迫剖宫产发生率更高〔87〕有关。这些证据提出了一个问题，即是否有一个亚组的小于胎龄儿确实患有“发育迟缓”的胎儿，这种胎儿适应了不良的营养环境，并且不能被标准的生物物理诊断工具进行识别。为了更好地理解这一假设，需要进一步的研究。

如何监测

问：如何监测小于胎龄儿？

答：在诊断小于胎龄儿时，应评估胎儿多普勒指数（脐动脉搏动指数、大脑中动脉搏动指数及其比值）和子宫动脉多普勒指数。

对于晚发型小于胎龄儿（妊娠32周后），一旦在诊断时评估了子宫动脉多普勒，则无需在每次就诊时重新评估子宫动脉多普勒，因为它从小于胎龄儿诊断到分娩通常保持不变〔114〕。推荐每2周评估一次胎儿生长〔115〕。与那些没有子宫动脉搏动指数异常的小于胎龄儿相比，诊断时子宫动脉搏动指数异常的晚发型小于胎龄儿更可能发展为脑保护，换句话说，与胎儿生长受限有 “交叉”，这通常发生在胎龄早期。即使是子宫动脉搏动指数正常的晚发型小于胎龄儿也可以进展到脑保护阶段，尽管与子宫动脉搏动指数异常的胎儿相比，这种进展的频率较低，且延迟1-2周〔114〕。

分娩时机和方式

问：如何评估小于胎龄儿的分娩时机和分娩方式？

答：报告表明，在不增加剖宫产率或阴道手术助产率的情况下〔118-120〕，足月统一进行引产在降低围产儿死亡率方面可能比期待管理更为有利〔116,117〕。对于≥ 35岁的初产妇〔116,118〕和未经选择的人群都是如此〔117,119,120〕。

考虑到足月围产儿死亡的主要原因是死胎，并且一些小于胎龄儿可能会有某种程度的发育迟缓，而目前的生物物理工具无法充分识别这种发育迟缓，为了降低被识别的小于胎龄儿出现严重生长受限或死胎的风险，因此考虑在妊娠38+0周后终止妊娠是合理的，不应超过妊娠39+0周。这一推荐也得到了DIGITAT研究结果的支持〔102,104〕。这种临床情况下，引产是合适的，但这些病例产程中应进行连续的电子胎心率监测。

推荐

• SGA诊断和随访期间均应进行胎儿多普勒检查（良好实践要点）。
• 对于晚发型小于胎龄儿，推荐每2周评估一次胎儿生长，每周评估脐动脉搏动指数、大脑中动脉搏动指数、脑胎盘血流比和脐脑血流比（良好实践要点）。
• 当确定小于胎龄儿时，应从38+0周开始计划分娩，不应超过妊娠39+0周（建议等级：A）。
• 产程中需要持续监测电子胎心监护（良好实践要点）。

未知内容及其对研究的影响

问：有没有对于小于胎龄儿研究有潜在影响的预测因子？

答：关于胎儿生长受限诊断标准〔16〕的Delphi共识非常重要，因为它已经为早发型和晚发型胎儿生长受限建立了统一的定义。然而，目前尚不清楚脐带和脑多普勒指数正常的腹围或估计胎儿体重低于第10百分位数（即小于胎龄儿）的这部分胎儿，是否会如最近的研究结果所表明的那样受到胎儿发育迟缓的影响〔110,121〕。这个问题值得进一步探讨。据推测，甚至在低氧血症特征出现之前，就有一个“临床前”阶段，在此期间，胎儿暴露在营养和氧气供应减少的环境中，而对营养和氧气供应的反应是生长和氧化代谢的减少。关于胎儿生长受损的潜在病理生理过程，有几种假说，例如，由于母体血流动力学代偿不充足、胎儿需求增加超出胎盘潜能导致的母体子宫灌注不足或由于氧化应激导致胎盘衰老。可能是脐动脉多普勒改变和脑血流重新分布的特征不够先进巧妙，无法在低氧血症发生之前捕捉和识别出胎儿需求与母体和/或胎盘潜能之间的不平衡。在这方面，应做出更多努力，以确定围产期和远期不良后果风险增加的小于胎龄儿这亚组人群潜在的预测因子。

问：有没有什么方法可以鉴别小于胎龄儿和胎儿生长受限？

答：新兴的生物物理和生物化学工具，如胎儿心率加速和减速参数的分析〔122〕、母体血流动力学的评估〔113〕、脐静脉血流量的评估〔85,112,123〕，甚至子宫血流的评估〔124,125〕，有助于鉴别小于胎龄儿和胎儿生长受限的不同。

可溶性fms样酪氨酸激酶-1/胎盘生长因子比值可以预测短期内是否存在子痫前期〔33〕，这一发现为胎盘蛋白标记物可以显著提高筛查测试精度提供了可能，用此来区分健康的小于胎龄儿与胎盘介导的有死胎和窒息相关风险的胎儿生长受限。在患有高血压疾病的女性中，可溶性fms样酪氨酸激酶-1/胎盘生长因子比值已被证明能够区分子痫前期和小于胎龄儿与子痫前期和适于胎龄儿〔126〕，这一点应在监测小于胎龄儿和/或胎儿生长受限的孕妇中进一步探讨〔34〕。

问：西地那非可以改善早发型胎儿生长受限的新生儿结局吗？

答：早发型胎儿生长受限与早产相关并发症有关，因为通常需要早产来预防死胎。一旦诊断，人们总是强烈希望延缓病情的发展。几个研究小组（STRIDER（西地那非治疗预后不佳的早发型胎儿生长受限）联合会）已经尝试评估西地那非，一种磷酸二酯酶5型抑制剂，在改善早发型胎儿生长受限胎儿预后方面的作用。据认为，其对子宫血管的潜在扩张作用可能会促进胎儿在子宫内的生长。基于英国的随机安慰剂对照试验表明，与安慰剂（n=65）相比，每日3次（n=70）服用25 mg西地那非不延长胎龄，也不改善妊娠22+0~29+6周之间诊断为严重早发型胎儿生长受限的妊娠结局〔127〕。新西兰和澳大利亚的一项包括122例早发型胎儿生长受限类似试验表明，母亲使用西地那非对胎儿生长速度没有影响〔128〕。在荷兰进行的一项试验中，由于肺动脉高压导致了新生儿死亡过多，引起人们对西地那非在妊娠期间安全性的重大担忧，目前建议在高质量随机临床试验之外，不要在胎儿生长受限中使用西地那非〔129〕。

问：目前有几种正在研究的可以改善早发型胎儿生长受限妊娠结局的新方法？

答：目前正在研究几种改善早发型胎儿生长受限妊娠结局的新方法。EVERREST（血管内皮生长因子基因治疗能安全改善严重早发型胎儿生长受限的预后吗？）〔125〕研究组正在计划对受早发型胎儿生长受限影响的妊娠进行一项非对照开放标识的试验，以评估局部注射母体血管内皮生长因子基因治疗改善胎儿生长的疗效。鉴于早发型胎儿生长受限的特点是母体血管阻力高、心输出量低，因此建议使用血管扩张剂和增加血管内容量来改善胎儿生长和延长胎龄〔130〕。重要的是，有些母体高血压疗法降低心输出量，如β受体阻滞剂，与不良围产期结局和死胎有关，在这些情况下应谨慎使用。

除了需要统一应用多普勒指数、阈值和参考范围外，对于诊断为妊娠>32周的胎儿生长受限妊娠，其监测和分娩时机的临床实用性问题仍有待回答。脑血流重新分布特征与不良妊娠结局之间的相关性证据主要基于回顾性和观察性研究，其中多普勒指数的应用可能会影响妊娠管理和结局，因此带来了偏倚。目前，还没有关于多普勒参数用于晚发型胎儿生长受限分娩时机决策的随机干预试验。因此，关键的研究问题是，具有晚发型胎儿生长受限和脑血流重新分布特征的胎儿尽早分娩是有益的（使胎儿远离不利环境和低氧血症）还是有害的（导致晚期早产）。这类研究应解决围产期并发症率和死亡率以及远期神经发育结果等问题。此外，尚不清楚哪种监测方案最有益，以及哪种多普勒参数和阈值在晚发型胎儿生长受限中表现最好。正在进行的关于这一疑问的随机对照试验将为这些重要问题提供答案。

结论

早期诊断、密切随访和及时分娩，对胎儿生长受限患者围产期近期和远期结局至关重要。由于以下几个原因，胎儿生长受限的识别并不总是那么简单。首先，对胎儿大小的单一生物特征测量不足以评估胎儿生长，除非可能是在胎儿非常小的情况下。因此，需要更多的生物物理工具和/或评估方法来确定胎儿生长受限。其次，胎儿生长受限有两种表型，在许多方面存在显著差异。了解早发型和晚发型胎儿生长受限的临床表现和进展对管理的各个方面（从诊断到分娩）都至关重要。目前，公认的定义早发型和晚发型胎儿生长受限的标准来自国际Delphi调查共识〔16〕。

一旦诊断出胎儿生长受限，推荐进行多模式评估（包括多普勒检查、电脑化胎心监护图和生物物理评分），这可能因国家而异。早发型胎儿生长受限与异常滋养层浸润和随后的胎盘功能不全密切相关。在这些妊娠中，围产儿死亡率和并发症率以及远期不良结局的风险非常高，并且取决于生长受限的严重程度和早产胎龄。因此，早发型胎儿生长受限的妊娠应在有多学科合作的三级医疗机构进行管理。虽然早发型胎儿生长受限的严重性及多普勒改变的级联效应是众所周知的，但随机对照试验为分娩时机的标准提供了强有力的证据。

晚发型胎儿生长受限的临床表现比早发型胎儿生长受限轻，因此，它与严重早产无关，但仍可能与显著的并发症率相关。尽管如此，目前晚发型胎儿生长受限的诊断和管理是复杂的，尤其是近足月时。大脑中动脉搏动指数及其与脐动脉搏动指数比值的评估在晚发型胎儿生长受限的鉴别中具有核心作用。然而，没有明确的证据表明，基于脑血流重新分布的多普勒评估的分娩时机方案是否有利于近期和远期的神经发育结果以及终止这些妊娠的最佳胎龄。

总之，胎儿生长受限妊娠的诊断和管理仍然存在一些问题和困惑。事实上，有一些证据表明，即使是多普勒检查正常的小于胎龄儿也可能存在某种程度的生长受限，而这种生长受限是标准生物物理工具无法识别的。新的技术和工具可能有助于鉴别小于胎龄儿和胎儿生长受限，正在进行的关于这些方面的随机对照试验有望为一些尚未回答的问题提供明确证据。真正的挑战仍然是确定胎儿生长受限的治疗干预是否可行。

引用

本指南应被引用为：‘Lees CC, Stampalija T, Baschat AA, da Silva Costa F, Ferrazzi E, Figueras F, Hecher K, Kingdom J, Poon LC, Salomon LJ, Unterscheider J. ISUOG Practice Guidelines: diagnosis and management of small-for-gestational-age fetus and fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2020; 56: 298–312.’

附录1 ISUOG指南中使用的证据等级和推荐等级

证据等级

1++高质量的荟萃分析、对随机对照试验或偏倚风险很低的随机对照试验系统综述

1+ 良好的荟萃分析，对随机对照试验或偏倚风险低的随机对照试验系统综述

1- 荟萃分析，对随机对照试验或高偏倚风险的随机对照试验系统综述

2++对高质量病例对照或具有很低的混杂、偏倚或偶然风险且因果关系概率很高的队列研究进行的高质量系统综述

2+ 良好的病例对照或混杂、偏倚或偶然的风险很低，且二者之间存在因果关系的概率适中的队列研究

2- 病例对照研究或具有高混杂、偏倚或偶然风险且显著不存在因果关系的队列研究

3 非分析性研究，如案例报告、案例系列

4 专家意见

推荐等级

A:至少1项直接适用于目标人群的荟萃分析、系统综述或评分为1++的随机对照试验；或对随机对照研究或一组主要由1+的研究组成的证据、直接适用于目标人群、总体结果显示一致的系统综述

B:直接适用于目标人群、总体结果显示一致的2++研究；或者从1++或1+的研究推断出的证据

C:直接适用于目标人群、总体结果显示一致的2+研究；或根据2++级研究推断出的证据

D:证据等级3级或4级；或根据2+的研究推断出的证据

良好实践要点, 根据指南制定小组的临床经验推荐的最佳实践

完

参考文献

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