图形样营养不良（Pattern Dystrophies）

历史

整个20世纪里不同的眼科医生描述了不同类型的图形样营养不良。1950年，瑞典的Henrik Sjögren，即Sjögren综合征的发现者，他将网状营养不良描述为“营养不良网状层色素性视网膜（dystrophia reticularis laminae pigmentosa retinae）”[1]。1970年，荷兰眼科医生August Deutman描述了蝶形营养不良（butterfly dystrophy）[2]。1974年，世界著名的美国眼科专家Donald Gass将成人卵黄样营养不良描述为一种特殊的黄斑中心凹营养不良（foveomacular dystrophy），他后来称之为“黄斑中心凹卵黄样营养不良:成人型（foveomacular vitelliform dystrophy: adult type）”[3]。最初，这些营养不良被认为是静止的。然而，进一步的研究表明，它们确实以非常缓慢的速度进展[4]。

1974年，范德堡大学（Vanderbilt University）的Donald Gass博士首次描述了成人卵黄样营养不良。

1950年，瑞典眼科医生Henrik Sjögren将网状营养不良描述为营养不良网状层色素性视网膜（dystrophia reticularis laminae pigmentosa retinae）。他还被认为是第一个描述Sjogren综合征的人。

疾病

图形样营养不良是一组常染色体显性遗传黄斑疾病，其特点是黄斑区的各种图形的色素沉积。视网膜受类的主要层次是视网膜色素上皮(RPE)，它负责清除和回收视网膜内的废物。在各种图形样营养不良中，废物以脂褐质的形式堆积。

根据色素的分布图形，可将其分为5大类[5]：

1. 成人发病的黄斑中心凹卵黄样营养不良(Adult-onset Foveomacular Vitelliform Dystrophy)
2. 蝶形色素营养不良（Butterfly-shaped Pigment Dystrophy (BPD)）
3. 网状营养不良（Reticular Dystrophy）
4. Stargardt病样多灶图形样营养不良（Multifocal Pattern Dystrophy Simulating Stargardt's Disease）
5. 眼底尘点症（Fundus Pulverulentus）（赵明威教授主持翻译的《视网膜图谱》将《The Retinal Atlas, 2nd Edition 》中的fundus pulverulentus翻译作“黄点状眼底”）

虽然有不同的图形，但在同一个病人身上，一种图形可能变成另一种。一些患者的两只眼睛可能有不同的图形，一些家庭虽然有相同的致病突变但可能表现出不同的表型[5] [6] [7]。

虽然缓慢进行性中心视力丧失可能发生，图形样营养不良通常与相对良好的视力预后相关。该病通常发生在四五十岁的病人身上。然而，年龄更大的患者可能因为类似的黄斑色素沉积图形而被误诊为年龄相关性黄斑变性。

病因

这些发现最初归因于PRPH2基因(也称为RDS)的突变，该基因为制造一种名为盘膜边缘蛋白2（peripherin-2）的蛋白质提供指令。这种编码蛋白是一种细胞表面糖蛋白，存在于视杆和视锥光感受器细胞的外节。它可能在稳定及压缩外节盘膜中起到粘附分子的作用[8]。PRPH2基因位于6号染色体短臂(p)21.1上[2]。在PRPH2基因中有许多错义突变(Gly167Asp, Arg172Trp, Cys213Arg, Lys197Glu, Glu208Asp, Trp246Arg, Ser289Leu, Cys213Tyr和Cys250Phe)和无义突变(Gln239ter和Tyr285ter)，会导致图形样营养不良[9] [10] [11] [12] [13][14][2]。事实上，超过90种不同的突变可能导致多种视网膜疾病的表型，包括图形样营养不良、视锥及锥杆营养不良以及视网膜色素变性。之后许多其他基因也被发现涉及引起类似的色素性黄斑病变，包括ABCA4, BEST1, CTNNA1和IMPG1 [15]。

普通病理

图形样营养不良是由脂褐质在视网膜RPE层堆积引起的。光镜和透射电镜检查显示RPE和光感受器细胞层丢失，脉络膜毛细血管完整，黄斑视网膜下间隙可见含脂褐质的细胞。[2]

电镜下：含有脂褐质(大的无尾箭头)的RPE细胞，含囊泡物质(有尾箭头)的Bruchs膜，以及完整的内皮(星形)[2]

上图：从正常视网膜(右)到萎缩的RPE(左)的过渡。H-E染色。下图：因脂褐质肿大的RPE细胞放大所见，可见光感受器层部分萎缩。H-E染色。

（译者注：很明显，A图中左侧应该为正常的视网膜，而右侧为视网膜RPE萎缩伴外颗粒层及光感受器消失，原文应该是笔误。所以，注释应该为“上图：从正常视网膜(左)到萎缩的RPE(右)的过渡。H-E染色。下图：因脂褐质肿大的RPE细胞放大所见，可见光感受器层部分萎缩。H-E染色。”）

病理生理

对各种图形样营养不良的病理生理学了解甚少。然而，有报道显示PRPH2基因中存在多个半胱氨酸突变。蛋白质内的双硫键被认为是由半胱氨酸维持的，任何干扰都可能破坏光感受器盘膜的完整性。这可导致光感受器细胞变性，并最终导致脂褐质在RPE中堆积[2] [14]。

症状

最常见的症状是视物变形和视力轻微下降。然而，由于症状非常轻微，图形样营养不良经常在常规或不相关的眼科检查时被发现[16][5]。极少情况下，患者可因发生脉络膜新生血管(CNV)而出现突然的视力丧失。

诊断

图形样营养不良的诊断是基于RPE的色素沉积图形。根据疾病的图形和严重程度，荧光素血管造影是有帮助的。ERG结果可能正常，而EOG可能异常，符合弥漫性RPE萎缩。有多种基因突变可以导致图形样营养不良，没有一种可以根据特定的图形诊断。尽管各种方法都有助于疾病的识别，但图形样营养不良仍是一种临床诊断[17]。

成人发病的黄斑中心凹卵黄样营养不良(Adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy)

这是最常见的图形样营养不良，与Best病非常相似，但病灶通常较小，诊断发生在成年期。其特征为双侧、对称、灰黄色、圆形或椭圆形黄斑区病变。这些病变轻度隆起，通常为1/3到1/2个视盘直径大小，并包含一个中心色素斑点[5] [18]。卵黄样病变主要由光感受器碎片形成，可能是由于RPE吞噬功能不全所致，夹杂由于RPE受到破坏而被释放出来的色素[19]。荧光素血管造影(FA)典型表现为卵黄样病变对应区域的低荧光，伴一晚期强度增加的高荧光环。眼底自发荧光显示卵黄样病变为高自发荧光。

有许多基底膜层状玻璃膜疣的病人可发展为卵黄样渗出性黄斑脱离。血管造影下，视网膜下黄色液体早期遮蔽背景荧光，晚期染色，可能被误认为是CNV（脉络膜新生血管）。

被误诊为CNV的患者经光动力疗法(PDT)或抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗后，视力(VA)无变化或轻微改善。PDT治疗1-3个月后，视网膜下卵黄样物质消失[20]。成人发病的卵黄样营养不良的诊断仍然是临床的，因为FA显示正常、局灶性、斑片状、环状和线状，这些都与视力无关[21] [22]。

OCT显示黄色物质位于感觉视网膜下和视网膜色素上皮上，对应于血管造影的晚期染色。在OCT上可以发现中央凹变薄，特别是在卵黄样病变吸收时，这可能与进行性视力丧失甚至演变为全层黄斑孔有关[23]。

EOG通常在正常范围内，无疾病分期差异[24]。

一例成年发病的黄斑中心凹卵黄样营养不良患者的典型的卵黄样病变的彩色眼底照片。由医学博士Jason Hsu提供

相应的眼底自发荧光显示高自发荧光的卵黄样病变。由医学博士Jason Hsu提供

OCT显示成人发病的黄斑中心凹卵黄样营养不良的视网膜下脂褐质沉积。由医学博士Jason Hsu提供

蝶形图形样营养不良（Butterfly-shaped pattern dystrophy）

这种营养不良的特征是在双眼视网膜色素上皮水平上的蝶形图案的黄色或色素物质积累。这种物质是黄色、白色或黑色的，通常以一种由3到5个类似蝴蝶翅膀的“臂”或“翅膀”组成的结构堆积起来。在某些患者10多岁时出现这种物质，但受累患者通常在20多岁晚期或30岁出头时出现症状[4]。

蝶形图形样营养不良的中心病变很容易被FA显示，这有助于将这种疾病与其他黄斑图形样营养不良相区分。FA通常表现为大的、低荧光的、蝶形黄斑病变。眼底镜下后极所见的黄色斑点表现为遮蔽荧光[2]。

眼底自发荧光显示应于病灶内RPE脂褐质的变化的自发荧光增强或减弱[25]。尽管与眼底自发荧光显示的不一致，FA对于眼底镜下不太容易看到蝶形病灶的病例具有诊断意义[26]。

ERG通常正常，但在视力正常时可表现为弥漫性光感受器功能障碍。暗适应和色觉正常。在大多数病例中，EOG的变化被发现低于正常水平[4]。

与所有图形样营养不良相似，在首次诊断为BPD（蝶形图形样营养不良）时，患者是无症状的。它们在20多岁和30多岁时视力仍维持正常。然而，在50多岁及以后，疾病可能会进展。当第一次由Deutman等人描述时，由于只有3年的随访，当时尚不清楚疾病是否进展。然而，进一步的研究表明，年龄大的患者可能会出现萎缩性、脱色素病变，并延伸至乳头周围区域，伴视力明显下降[27] [28]。

眼底自发荧光(FAF)显示双眼黄斑区呈蝶形图案。低自发荧光区对应于眼底镜下所见的色素簇。经爱荷华大学Eyerounds.org网站上的奥特博士许可使用照片

网状营养不良（Reticular Dystrophy）

中央凹色素沉积的对称的网状图案，从中心向周围辐射，像有结的渔网。

这种营养不良的特征是色素沉着网，看似带结的渔网，位于RPE且推测未累及脉络膜毛细血管[30]。色素沉着网从黄斑向各个方向延伸4到5个视盘直径。每个网的网格通常是1个视盘直径或更小。在病程早期，中周和周边不受累。随着年龄的增长，大多数病变会消退。然而，部分被RPE萎缩性改变所取代[5]。在晚期阶段，色素网脱色且不规则，RPE中出现小白点[28]。

荧光素血管造影显示马赛克样图案，显示低荧光带或段，周围围绕以无渗漏的高荧光区。这对应于眼底镜下见到的色素上皮色素沉着的网状条带围绕以脱色素晕。脉络膜血管看起来是正常的。

暗适应检查报告为正常或低于正常[28]。ERG结果一般正常。然而，类似于蝶形营养不良，EOG结果可以是正常或异常的。网状营养不良在视网膜外也有相关的眼部表现，如伴有近视和晶状体脱位的球形晶状体、虹膜部分萎缩、巩膜葡萄肿、内斜视和脉络膜新生血管形成[4]。

Stargardt病样多灶图形样营养不良（Multifocal Pattern Dystrophy Simulating Stargardt's Disease）

Stargardt病样多灶图形样营养不良的特征是后极散在不规则的黄白色斑点，类似于Stargardt病中所见。黄斑异常的可以表现从各种图案的黄色或灰色沉积物到界限清楚的严重脉络膜视网膜萎缩病变[16]。在荧光素血管造影上，斑点在早期和晚期呈高荧光，有时伴有中心低荧光斑。值得注意的是，Stargardt病特征性的脉络膜淹没征并不存在。在眼底自发荧光成像上，这些斑点呈自发荧光增强，常伴有小的邻近的自发荧光减弱区[16]。

在OCT上，一些类似Stargardt的斑点表现为高反射外侧红线(hyper reflective outer red line，ORL)的高反射性局灶增厚，对应于RPE/Bruch膜。黄斑病灶显示ROL增厚，伴其下反射性不同程度增加[16]。

全视野ERG结果从正常到不可记录不等。ERG不可记录多见于黄色斑点融合的患者。与其他图形样营养不良相似，EOG可正常或低于正常[16]。

眼底尘点症（Fundus Pulverulentus）

眼底尘点症。黄斑区色素上皮粗糙的斑驳色素[31]。

这是所有图形样营养不良中最罕见的。其特点是黄斑区RPE呈颗粒状外观，并伴有粗大的点状斑驳[32]。荧光素血管造影通常显示为与色素斑驳相对应的低荧光斑[33]。这种营养不良很容易因为RPE内的RPE斑驳与老年性黄斑变性(AMD)相混淆。误诊可能会给病人带来不必要的焦虑，因为他们认为自己患有更严重的进展性疾病。

全身表现

图形样营养不良可能与全身性疾病有关。弹性纤维假黄瘤在所有图形样营养不良中都可见到，以眼底尘点症最常见[34]。蝶形和网状营养不良已被证实与肌强直性营养不良有关[35]。母系遗传性糖尿病伴耳聋(Maternally inherited diabetes and deafness，MIDD)已被证明与图形样营养不良有高达85%的高相关性[36]。许多其他全身关联也可能存在，但很难确定，因为在以往的研究中，大多数患者的视力是相当正常的。

鉴别诊断

• 年龄相关性黄斑变性
• Best病
• 中心性浆液性脉络膜视网膜病变
• 色素上皮脱离
• Doyne蜂窝状视网膜营养不良 (malattia leventinese)
• 北卡罗来纳黄斑营养
• 梅毒性视网膜炎
• 芽生菌病（Blastomycosis）
• 囊尾蚴病
• 急性特发性黄斑病变
• 结节病
• 恶性黑色素瘤相关性视网膜病变
• 急性渗出性多形性卵黄样黄斑病（Acute exudative polymorphous vitelliform maculopathy）
• 日光性视网膜病变
• 脉络膜裂伤
• 戊聚糖多硫酸盐黄斑病变（Pentosan polysulfate maculopathy）

治疗

目前尚无针对脂褐质在各种图形样营养不良中积聚的治疗方法。幸运的是，与AMD相比，视力下降是缓慢进展的。然而，有些病人的视力下降速度比其他病人快。由于没有逆转视力下降的治疗方法，患者可以从低视力辅助和治疗中获益。与AMD类似，治疗方式主要集中于RPE变性引起的并发症，其中最多的但不常见的是CNV。

由图形样营养不良引起的CNV已被证明对抗VEGF治疗有反应。抗VEGF治疗已被证明可以减少黄斑水肿并改善视力[37]。使用PDT治疗CNV应谨慎考虑，因为使用PDT治疗不含任何CNV成分的卵黄样病变，可能对视力有负面影响[38][39]。

成人卵黄样营养不良患者可以因覆盖的外层视网膜和光感受器层变性而发展成黄斑孔。玻璃体切割治疗大多无效。

预后

应该让患者消除疑虑，他们的情况一般不会显著影响他们的视力，而且进展非常缓慢。图形样营养不良以前曾被误诊为AMD，这导致了患者不必要的情绪压力，患者担心即将出现的视力丧失并进行不必要的治疗，如维生素补充剂和抗VEGF注射。尽管这些疾病通常对视力影响很小，但一些患者可能罕见地出现CNV或由于RPE变性而出现黄斑孔。60岁以上的患者黄斑可能发生地图样萎缩并影响中心视力。然而，大多数患者在不需要任何治疗的情况下，仍能在一生中保持一只眼的尚可的阅读视力。

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