精准定位，联合作战——乳腺癌免疫治疗策略

【43】精准定位，联合作战——乳腺癌免疫治疗策略

作者：北京大学人民医院 张舒玮 刘淼 王殊

中国医学论坛报2019-05-23，

近年来，乳腺癌综合治疗取得了长足进展，但仍有15%的患者会发生转移或死亡。免疫治疗为进一步改善乳腺癌患者预后提供了新途径。目前，乳腺癌免疫治疗策略包括免疫检查点抑制剂、治疗性疫苗、T细胞相关治疗等，其中，尤其以PD-1/PD-L1抑制剂的研究最为广泛，展现出良好的疗效和耐受性。免疫治疗与其他疗法的联合治疗方案成为免疫治疗发展的新方向。本文拟就目前乳腺癌免疫治疗策略进行综述，与广大读者共享。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点作为免疫系统的保护性效应分子，生理状态下可以避免炎症引起的T细胞过度活化，以保持自身的免疫耐受性。肿瘤细胞通常会过度表达免疫检查点分子，抑制宿主的免疫应答，逃避免疫监视和攻击。通过阻断免疫检查点，重新恢复宿主免疫活性，杀伤肿瘤细胞，是乳腺癌免疫治疗中研究最多的领域。

PD-1/PD-L1抑制剂

作用机制 程序性死亡受体1（PD-1）通过与程序性死亡配体（PD-L1）的结合，发挥限制自身免疫的作用。乳腺癌也表达PD-L1，于其他亚型相比，三阴性乳腺癌表达程度更高，约占20%～30%。值得注意的是，虽然经典理论认为，肿瘤细胞表达PD-L1介导免疫逃逸是发挥PD-1/PD-L1通路的主要机制，但也有研究表明，三阴性乳腺癌PD-L1主要表达于肿瘤浸润免疫细胞，而非肿瘤细胞。因此，PD-1/PD-L1抑制剂在乳腺癌治疗中的作用机制还须进一步探索。

三阴性乳腺癌相关研究 在KEYNOTE-012研究中，共纳入27例PD-L1阳性的晚期三阴性乳腺癌患者。PD-1抑制剂治疗后的总缓解率（ORR）为18.5%，37.5%的患者肿瘤体积缩小，临床获益率（CBR）25.9%。患者6个月无进展生存（PFS）率24.4％，中位总生存（OS）超过11个月。此外，PD-L1表达程度越高，治疗应答越明显（P =0.028）。JAVELIN研究共纳入168例局部进展或晚期乳腺癌患者（三阴性乳腺癌58例）。结果显示，三阴性亚组ORR为5.2%，45.7%的患者肿瘤体积缩小。在总人群中，共13.7%的患者出现3级以上治疗相关不良反应，包括2例治疗相关死亡。该研究也观察到PD-L1阳性患者在治疗反应上的获益。PD-L1阳性组（肿瘤相关免疫细胞PD-L1表达≥ 10%）治疗反应率16.7%，远高于PD-L1阴性组的1.6%。施密德（Schmid）等的研究入选115例局部进展或晚期三阴性乳腺癌患者。中期结果显示，根据改良RECIST标准，ORR达13%。此外研究还显示，采用阿特朱单抗（Atezolizumab）作为一线治疗的患者应答率更高（11% 对26%）。联合治疗可能会增加患者获益比例。在评估艾日布林与帕博利珠单抗联合用药的单臂研究中，中期结果显示，106例可评估患者的ORR达33%。IMPASIION 130Ⅲ期临床研究共纳入451例患者，分别给予Atezolizumab或安慰剂与白蛋白紫杉醇联合治疗，结果显示，意向性分析（ITT）人群PFS从5.5个月延长至7.2个月（P=0.0025）；PD-L1阳性人群PFS从5.0个月延长至7.5个月（P＜0.01），OS也从15.5个月延长至25.0个月，获益显著。

非三阴性乳腺癌相关研究 JAVELIN研究入选110例非三阴性乳腺癌患者。结果显示，总体反应率1.8%，临床获益率26.4%。对人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌，临床前研究结果提示，抗PD-1抗体可提高抗HER2治疗效果。临床研究NCT02605915和NCT02924883拟进一步探究PD-1抑制剂Atezolizumab和抗HER2联合治疗的效果及安全性。KEYNOTE-028研究则评估了帕博利珠单抗在雌激素受体（ER）阳性/HER2阴性且PD-L1阳性乳腺癌患者中的疗效。研究入选24例患者，中期结果显示，总体反应率12%，临床获益率20%。安全性可接受，不良反应包括关节痛、疲劳、肌痛等，以1～2级常见，仅4%患者出现3级以上不良反应，无治疗相关死亡发生。

CTLA-4抑制剂

基于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）对乳腺癌预后及治疗效果的影响，提高TIL水平成为免疫治疗的另一方式。以肿瘤特异性抗原为靶点的疫苗可产生针对肿瘤的T细胞，从而达到这一效果。

目前，乳腺癌治疗性疫苗存在多种靶点，包括HER-2、sialyl-Tn-KLH、MUC1、端粒酶、生存素、乳腺球蛋白和p53突变等。其中，HER2肽疫苗和sialyl-Tn-KLH疫苗未达到随机研究的主要临床终点。HER2抗原肽E75是来源于HER2蛋白胞外结构域的HLA-A2/A3限制性多肽，可以有效刺激E75特异性细胞毒性T淋巴细胞的扩增，从而发挥抗肿瘤作用。米滕多夫（Mittendorf）等对E75疫苗的研究结果显示，5年无病生存期（DFS）在疫苗接种组和对照组分别为89.7%和80.2%，未达到统计学差异。在对sialyl-Tn-KLH疫苗的Ⅲ期研究中，疫苗接种组和对照组的疾病进展时间（TTP）分别为3.4个月和3.0个月，平均OS分别为23.1个月和22.3个月，均未观察到明显获益。

对乳腺癌治疗性疫苗的研究仍在探索中，未来，将疫苗与PD-1/PD-L1抗体结合或采用分子定义的二代疫苗可能有着潜在治疗效果。

治疗性疫苗

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）是T细胞表面一种跨膜受体，在T细胞活化初期阻止潜在自身反应性T细胞，参与免疫反应负性调节。目前，CTLA-4抑制剂在乳腺癌免疫治疗中应用较少，仍在初期探索阶段。

在Ⅰ期临床研究中，旺达黑德（Vonderheide）等入选26例激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，评估其使用CTLA-4抑制剂联合依西美坦的药物代谢动力学、疗效及安全性。结果表明，两种药物之间未观察到药物相互作用。大多数与治疗相关的不良事件为轻中度，在11例患者中观察到持续12周以上的疾病稳定期。麦克阿瑟（McArthur）等人纳入19例拟行乳房全切术的乳腺癌患者，探索在术前接受冷冻消融术和（或）CTLA-4抑制剂伊匹木单抗治疗的效果，结果提示单药使用伊匹木单抗或联合冷冻消融术都是安全、可耐受的，不会造成延期手术，且具有诱导和协同抗肿瘤免疫的作用。

T细胞相关治疗

嵌合抗原受体（CAR） 能引导T细胞识别肿瘤细胞过度表达或仅在肿瘤细胞上表达的抗原，CAR修饰的T细胞治疗在白血病、黑色素瘤等肿瘤中取得了令人欣喜的治疗效果，其在乳腺癌领域的应用也值得期待。一项对晚期HER2过表达肿瘤的研究表明，将接种疫苗后，由外周血单核细胞产生的自体HER2特异性多克隆T细胞过继回输是安全的，且具有抗肿瘤作用。然而细胞来源有限、触发靶外毒性效应等问题仍是限制这一技术发展的原因，期待未来发现新CAR靶点和整合方式，以提高扩增效率、减少不良反应。

小结

免疫治疗是乳腺癌患者可期待的新治疗方案，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂在三阴性乳腺癌患者中，更是取得了令人欣喜的研究成果。未来，进一步探索免疫治疗的反应模式、联合治疗的疗效及安全性，以及确定可靠的免疫标志物是我们的研究目标。

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