辛老师读《【药师空间】“老药”能否新用之磷霉素的临床应用定位》与附言

辛老师读《【药师空间】“老药”能否新用之磷霉素的临床应用定位》与附言

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今天早上，看到这个帖子标题，依前期对磷霉素的了解，个人感觉，不宜单用。粗略看完全文，方知是药师对磷霉素的临床应用小综述，感到临床药师就是要有这个学习方法。

这个是从临床药理视角编写，如果从临床药剂学视角，又有一文综述论文可写，光本人就在健康报，微信群，丁香园合理用药版，发过帖子。年轻药师如果做一个综述，对临床药剂学认识，能起到举一反三的学习效果，利已又利人。

可再引用一次北京协和医科大学刘雅萍教授在耳聋专题全国学术会议上的报告，开埸白：

“听见不如看见。

看一遍不如做一遍，

做一遍不如想一遍；

想一遍不如编 一遍。

现在我们是听一遍，听一遍，只能学会内容的5%

我没有这个精力，希望年轻药师努力，今天下功夫，明天会用上。

2024-04-01，6：40，记录，辛老师

【1】歪打正着,搜索到刘雅萍报告中--名句

歪打正着,搜索到刘雅萍报告中--名句

提要：

标题-1:“老药”之磷霉素

标题--2:作用机制及联合用药基础;

标题--3;抗菌活性及病原体对其耐药率;

标题--4:根据感染部位评估应用定位;

标题--5;根据耐药菌评估应用定位;

标题--6;磷霉素的使用剂量;

标题--7;药物不良反应;

标题--8:小结（全文）

1．我国CRKP对磷霉素的耐药率高，约为51.1%，不同地域CRE对磷霉素敏感率存在较大差异。

2．磷霉素适用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、皮肤及软组织感染等的治疗。联合治疗在骨和关节、血流感染、颅内感染或感染心内膜炎中也有推荐。

3．MRSA感染治疗策略的指南或专家共识对磷霉素的联合用药地位给予了肯定，循证医学证据较多。

4．在CRE等耐药革兰阴性菌不断增长、 国内新抗菌药物不可及的形势下，磷霉素与其他抗菌药物联合时常有协同或相加效应，已有研究初步显示了磷霉素联合疗法的临床价值，但目前可用的证据以体外研究及病例报道为主，仍需高质量的RCT证实。

作者姓名：林艳玲

作者单位：江门市五邑中医院

作者现职称：主管药师

研究方向：抗感染药学

【药师空间】“老药”能否新用之磷霉素的临床应用定位

原创 林艳玲 临药网 2024-03-31 19:06 河北

标题-1:“老药”之磷霉素

磷霉素作为一种“老的抗菌药物”，最早发现于1969年，目前主要有口服制剂磷霉素氨丁三醇、磷霉素钙和注射用磷霉素钠：磷霉素氨丁三醇仅推荐用于非复杂性尿路感染，磷霉素钙主要用于敏感菌所致肠道感染；注射用磷霉素钠适用于治疗敏感菌所致呼吸道感染、尿路感染和皮肤软组织感染等[1]。本文将要讨论的是目前临床应用较广的注射用磷霉素钠（后文简称磷霉素）。在广泛耐药菌感染日益增多形势下，磷霉素因对各种临床重要耐药菌仍有较高的抗菌活性，安全性高，以及与多黏菌素类、氨基糖苷类等联合使用时具有协同作用等，被重新关注。

标题--2:作用机制及联合用药基础

磷霉素作为一种杀菌剂，其通过与细菌烯醇丙酮酸转移酶（MurA）不可逆结合，抑制细菌活性，阻断 N-乙酰葡糖胺和磷酸烯醇丙酮酸合成 N-乙酰胞壁酸，干扰细菌细胞壁的合成[2]。它作用于肽聚糖合成的第一阶段，比内酰胺类或糖肽类更早地抑制细菌细胞壁合成。这种独特的作用机制使得磷霉素与其他抗菌药物之间具有协同作用且无交叉耐药性。磷霉素破坏细菌细胞壁完整性，并破坏细菌生物膜，促进联合药物进入细菌发挥杀菌作用，这是磷霉素与其他抗菌药物联合呈相加或协同作用的主要机制[1]。

标题--3;抗菌活性及病原体对其耐药率

磷霉素是一种小分子广谱抗菌药物，对多种革兰阴性、革兰阳性菌均有良好抗菌作用，但目前尚无统一磷霉素药敏折点判读标准，CLSI与欧洲共同体药敏试验委员会（EUCAST）两大国际权威标准间存在较大的差异，前者仅限尿路感染中分离的大肠埃希菌，对非尿路分离细菌，CLSI没有磷霉素药敏折点，EUCAST仅有肠杆菌科细菌、假单胞菌属和金黄色葡萄球菌的MIC 折点（MIC≤32 mg/L 为敏感）， 而无纸片扩散法标准，见表1[2-3]。

根据CHINET 2022年全年细菌耐药监测结果，MSSA、MRSE、MSSE、粪肠球菌、大肠埃希菌对磷霉素耐药率小于10%；而MRSA、其他MRCNS、其他MSCNS、屎肠球菌对其的耐药率约为10%-30%左右；我国碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌（CRKP）对磷霉素的耐药率约为51.1%，而缺乏其他CRE菌种的相关数据，详见表2。德国的一项研究发现，碳青霉烯类耐药大肠埃希菌对磷霉素敏感率为83.3%，碳青霉烯类耐药阴沟肠杆菌对磷霉素敏感率为76.5%，而CRKP对磷霉素敏感率仅为68%[4]。伊朗10家医院为期一年的研究发现，54株碳青霉烯类耐药大肠埃希菌对磷霉素敏感率为59.2%，51株碳青霉烯类耐药其他肠杆菌对磷霉素敏感率为52.9%，而84株CRKP对磷霉素敏感率仅为 30.9%[5]。由此可知，不同地域CRE对磷霉素敏感率存在较大差异。

标题--4:根据感染部位评估应用定位

根据2015版抗菌药物临床应用指南[6]，磷霉素适用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、皮肤及软组织感染等的治疗。磷霉素是一种水溶性小分子物质（相对分子质量138），蛋白结合率低，这使它具有较高的组织分布（分布容积为 0.3 L/kg），在皮肤、软组织、肌肉、中枢神经系统穿透性较好[2]。在骨和关节组织中浓度亦较高（96.4 ug/g）[7]，故磷霉素常与万古霉素联合治疗MRSA 引起的骨和关节感染。指导原则亦有推荐磷霉素与万古霉素联合治疗MRSA引起的血流感染、颅内感染或肠球菌属感染心内膜炎。西班牙感染病和临床微生物学会的管理指南、欧洲心脏病学会心内膜炎指南同样肯定了磷霉素联合达托霉素治疗持续性或复杂性MRSA感染、MRSA感染心内膜炎的临床地位[1]。约90%的磷霉素以原型经尿排出[8]，尿液药物浓度高，临床较常用于泌尿道感染，但因其不能在肾实质中达到有效浓度，在上尿路感染中应避免使用[7]。无论经验或目标治疗肾盂肾炎，指导原则均未推荐选用磷霉素。但较新的临床对照研究提供了高水平的证据表明磷霉素经验治疗复杂性尿路感染和急性肾盂肾炎总体疗效不逊于哌拉西林他唑巴坦[1]。综上，磷霉素临床应用定位较前已发生了极大地改变。

标题--5;根据耐药菌评估应用定位

在我国，磷霉素常与万古霉素联合治疗MRSA或肠球菌属感染，但目前用于多重耐药或广泛耐药阴性菌感染的联合用药有明显上升趋势。磷霉素单用可在疗程中出现耐药，通常与多黏菌素类、替加环素、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合治疗广泛耐药革兰阴性菌感染感染。

一项动物试验研究发现[9]磷霉素和替莫西林两药联合具协同杀菌作用，抑制大肠埃希菌的KPC-3耐药性出现，但无法阻止OXA-48耐药性发生，联合使用防止磷霉素耐药性出现，且比单用磷霉素更具杀菌性。一项分别纳入21株碳青霉烯耐药肺炎克类伯菌及多重耐药铜绿假单胞菌的体外研究[10]，发现与单独使用头孢他啶阿维巴坦相比，联合磷霉素治疗可将大部分肺克的MIC降低约4倍，而大部分铜绿假单胞菌MIC降低2倍左右。尽管鲍曼不动杆菌在体外对磷霉素耐药率很高，但最近有研究发现联合应用磷霉素或可提高临床疗效。一项纳入了23项研究的荟萃分析，评估了15种治疗多重耐药或泛耐药鲍曼不动杆菌所致医院获得性肺炎的抗菌药物方案，发现磷霉素联合黏菌素在降低全因死亡率、改善临床治愈率和微生物根除方面显著优于黏菌素单药疗法[11]。体外研究磷霉素-舒巴坦联合用药对碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌（CR-AB）分离株的疗效[12]，与单药治疗相比，联合用药组的MIC50和MIC90降低了4至8倍，细菌负荷也明显下降。磷霉素与美罗培南联合对多重耐药和产金属β-内酰胺酶的铜绿假单胞菌菌株具有协同抗菌活性，此组合治疗方案具有临床应用潜力[13]。

标题--6;磷霉素的使用剂量

细菌暴露于中、低剂量磷霉素中极易发生诱导耐药。应用磷霉素宜大剂量用药或与其他药物联合，以缩窄细菌耐药突变选择窗[3]。肾功能正常人群中，磷霉素钠常用剂量为12～24 g/d。治疗耐药菌磷霉素的推荐给药剂量为 8 g每8小时1次或6 g每6小时1次静脉滴注[14]。

标题--7;药物不良反应

磷霉素静脉制剂安全性良好，妊娠分级B级。磷霉素钠盐每克含0.32g钠，最常见的不良反应是高钠血症、水钠潴留、胃肠道反应，心功能不全、高血压病及需要控制钠盐摄入量的患者应用本药时需谨慎[6]。台湾一家教学医院调查分析42名危重症患者使用磷霉素的情况，最常见的不良反应为高钠血症和低钾血症，发生率分别为33.33%和28.57%[15]。建议在治疗期间监测电解质水平。磷霉素钠主要经肾排出，肾功能减退和老年患者应根据肾功能减退程度减量应用。磷霉素无抗原性、不与血浆蛋白结合，毒性低，是过敏反应发生少的主要原因。因此，磷霉素使用前不需要做皮试[16]。

标题--8:小结

1．我国CRKP对磷霉素的耐药率高，约为51.1%，不同地域CRE对磷霉素敏感率存在较大差异。

2．磷霉素适用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、皮肤及软组织感染等的治疗。联合治疗在骨和关节、血流感染、颅内感染或感染心内膜炎中也有推荐。

3．MRSA感染治疗策略的指南或专家共识对磷霉素的联合用药地位给予了肯定，循证医学证据较多。

4．在CRE等耐药革兰阴性菌不断增长、 国内新抗菌药物不可及的形势下，磷霉素与其他抗菌药物联合时常有协同或相加效应，已有研究初步显示了磷霉素联合疗法的临床价值，但目前可用的证据以体外研究及病例报道为主，仍需高质量的RCT证实。

作者姓名：林艳玲

作者单位：江门市五邑中医院

作者现职称：主管药师

研究方向：抗感染药学

参考文献

[1]张楚晗，张菁，刘笑芬等. 磷霉素联合用药的协同作用及其临床应用[J]. 中国感染与化疗杂志，2023，23(06)：759-764.

[2]吕鹏，徐晓勇，马芬芬等. 磷霉素在儿童感染中的应用研究进展[J]. 中国感染与化疗杂志，2022，22(02)：228-234.

[3]徐溯，杨帆. 耐药形势下磷霉素的临床应用[J].中国感染与化疗杂志，2018，18(04)：434-439.