【227】 ​不同情况下免疫治疗时间如何确定？

【227】 ​不同情况下免疫治疗时间如何确定？

作者：中国医学论坛报，肿瘤周刊2022年06月09日B2版

 肿瘤是人类健康的重要威胁，肿瘤治疗的问题一直是临床难题。免疫治疗是当今肿瘤治疗的重要手段，在临床中关于免疫治疗时间的问题一直备受关注。以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的新型免疫治疗在取得良好疗效的同时，一些新问题也伴随出现，如毒副反应如何处理、耐药机制及对策应对、寻找疗效预测标志物、免疫联合策略优化、特殊人群如何使用等，不仅困扰着广大的肿瘤科医生，也困扰着肿瘤患者及其家属。其中，关于免疫治疗的使用时长，目前尚无明确的共识。本报特邀武汉大学人民医院肿瘤中心章必成教授就此问题进行解答。

 反应模式决定使用时长

 随着临床的广泛应用，研究者们逐步发现ICIs治疗存在不同的反应模式，包括持久反应、假性进展、超进展、分离反应和耐药等。不同的反应模式预后相差很大，相应的免疫治疗使用时长也各有不同之处。

持久反应 有研究者将其定义为患者中位无进展生存（PFS）期超过同试验中接受相同药物治疗患者群中位PFS期的3倍。接受ICIs治疗的患者中，持久反应可以持续长达数月或数年，甚至部分患者对ICIs的应答随时间推移而改善。

根据现有的研究和共识，对于接受ICIs治疗的晚期肿瘤患者，如果疗效达到完全缓解（CR）且经历至少半年的免疫治疗，在患者同意下，可以停药；如果疗效达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD），在经历2年的免疫治疗后，可以考虑停药。

此外，如果ICIs停药（包括正常停药和因为其他原因停药）后仍有持久反应，在复发或进展时可以考虑重启ICIs治疗。

假性进展  ICIs治疗后肿瘤可能出现短暂的体积增大或者病灶数量增加，随后出现PR或SD，这种现象被称为假性进展。假性进展通常在初次ICIs治疗后发生，发生率不超过10%，是相对少见的反应模式。

在诊断为假性进展后，满足以下条件可以考虑对这些患者继续ICIs治疗：无严重免疫相关不良反应（irAEs）、患者耐受性好；治疗后肿瘤相关症状改善或快速进展患者症状维持稳定等。

超进展 部分接受ICIs治疗的患者在启动治疗后疾病进展加快，由此超进展的概念被提出。目前超进展没有标准化的定义。尚皮亚（Champiat）等将其定义为符合实体瘤疗效评价标准（RECIST）的进展、且治疗期肿瘤生长率（TGR）为治疗前的两倍及以上。

对于接受ICIs治疗的患者，临床医生一旦发现超进展，应立即停止ICIs治疗，迅速进行影像学检查，评估患者情况，确定挽救性治疗的方案。

分离反应 分离反应表现为在接受ICIs治疗后，部分肿瘤病灶进展而另一部分缩小，这种反应模式类似化疗和靶向治疗的混合反应。

目前对于分离反应的临床处理尚未达成共识。在条件允许的情况下，应该继续ICIs治疗，同时在一般状况较好的患者中考虑对进展性病灶进行局部治疗，比如放疗或手术。

免疫治疗耐药 免疫治疗耐药可分为原发性耐药 和获得性耐药。前者表现为肿瘤对ICIs治疗没有应答；后者表现为肿瘤最初对ICIs治疗应答，一段时间后肿瘤进展。

临床工作中出现ICIs治疗耐药时，通常停用免疫治疗并改用其他治疗方式；然而，若患者仅仅表现为缓慢进展，也可以保留ICIs治疗，同时联用化疗或抗血管生成治疗等。

毒副作用决定使用时长

 ICIs治疗在取得良好疗效的同时，也可能出现一些irAEs（注：免疫相关不良反应）。根据分级，采取不同剂量和剂型的糖皮质激素对其做出处理，同时可以考虑联用免疫抑制剂，irAEs通常能得到很好地处理。处理irAEs与ICIs治疗并非完全矛盾。

在出现G1级irAEs，通常可以继续ICIs治疗，同时对毒副反应进行处理。当出现G2级irAEs时，一般要暂停ICIs治疗，同时处理毒副反应；待irAEs处理妥当之后，可以考虑重启ICIs治疗。在G3~G4级irAEs处理妥当之后，一般建议永不重启ICIs治疗。

不同器官的irAEs在处理完毕后，重启ICIs治疗时需要注意以下方面。人群选择，如果患者在irAEs出现之前，已经达到了CR或PR的疗效，在irAEs处理妥当之后，不必重启；反之，如果还未出现治疗应答，则应该考虑重启ICIs治疗。知情同意，重启ICIs治疗同样会导致irAEs再现，概率大约为50%。再现的irAEs既可能是以前出现过的症状，也可能是新的表现。因此，必须做到患者知情同意后再谨慎重启；不同情况下不同器官irAEs重启ICIs治疗的原则不同。具体内容见表1。

 肿瘤分期决定使用时长

 据目前的研究，针对不同分期的肿瘤患者，ICIs的使用时长有所不同。简单总结为以下几点。

晚期肿瘤患者的一线或后线治疗：通常需要使用ICIs治疗2年。2年之后，可以考虑停药；如果患者希望继续治疗，原则上也可以同意。

局部晚期肿瘤患者的免疫巩固治疗：对接受同步放化疗后达到SD以上疗效的局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，使用ICIs巩固治疗1年。其他瘤种尚缺乏足够的证据。

早中期患者的术前新辅助治疗：推荐在2~4周期ICIs联合化疗后，接受手术；术后给予1年的ICIs辅助治疗。包括NSCLC、三阴性乳腺癌等。

早中期患者的术后辅助治疗：通常选择1年时间。如食管癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、尿路上皮癌、肾癌等。

武汉大学人民医院肿瘤中心 章必成教授 审阅  中国医学论坛报 陆羡 整理

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