机制篇 | 效高毒更低：同为三代，阿美替尼为何不同？

导读

2020 年 3 月 18 日，阿美替尼被 NMPA 批准上市。由于其突破性的临床获益，两个月后的 5 月 23 日，2020 年 CSCO 非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南发布，将阿美替尼作为 EGFR T790M 突变的晚期 NSCLC 二线治疗的Ⅱ级推荐。阿美替尼再一次创造了肺癌靶向药的记录，从获批到指南推荐仅仅用了两个多月时间。阿美替尼的突破性临床获益主要源于其创新性的结构，本期美宝继续带您了解环丙基的引入赋予了阿美替尼哪些特点。 

1.三代 EGFR-TKIs 结构差异

以吉非替尼为代表的第一代 EGFR-TKIs 以喹唑啉环作为母环结构，可逆性的抑制 EGFR 敏感突变。相比于第一代 EGFR-TKIs，第二代 EGFR-TKIs 通过添加迈克尔加成受体，与 EGFR 的半胱氨酸残基形成共价键结合，从而发挥持久的抑制作用。然而，第二代 EGFR-TKIs 对野生型 EGFR 的抑制作用较第一代药物更强（图 1），这使得其在临床中表现出较为严重的毒副反应，减量和停药的现象较多。

图 1. EGFR-TKIs 对 EGFR 抑制活性

一/二代 EGFR-TKIs 治疗约 10 个月后，约 50-60% 的患者会因 EGFR T790M 突变而发生耐药，产生耐药性的机制主要有如下两方面：

• 第 790 位的基因突变导致苏氨酸（Thr）转变成体积更大的甲硫氨酸（Met），形成了空间位阻，使得一、二代 EGFR-TKIs 与 EGFR 的结合受阻；
• T790M 位点突变导致突变后的 EGFR 与 ATP 的亲和力升高，导致一、二代 TKIs 与 EGFR 的亲和力降低。

第三代 EGFR-TKI 以嘧啶为母环，同时保留迈克尔加成受体—丙烯酰胺结构，与 EGFR C797 残基形成共价键结合达到不可逆结合的效果，成功的解决了 T790M 耐药问题。而且，第三代 EGFR-TKI 对野生型 EGFR 的抑制作用较一/二代 EGFR-TKIs 都弱，所以毒副反应较小。

图 2. 阿美替尼化学结构式

作为首个国产第三代 EGFR-TKI，阿美替尼同样以嘧啶为母环，保留了迈克尔加成受体，同时引入环丙基（图 2），赋予了阿美替尼 3 大特点。

2.降低脱靶 增强药效

EGFR 发生 T790M 突变后，靶蛋白形成一个紧凑的疏水性口袋，通过计算机模拟、分子对接及分子动力学模拟等技术（图 3），在吲哚的 1 位氮原子上引入的疏水性环丙基可以很好地填充这个紧凑的疏水性口袋。

图 3. 阿美替尼的计算机模拟技术

实验证明环丙基的引入的确使阿美替尼获得更好的抗肿瘤活性（图 4 和图 5）。

图 4. 阿美替尼的酶学活性

图 5. 阿美替尼的细胞学活性

*IC50 是指体外实验中，目标分子被抑制 50% 时抑制剂的浓度。IC50 值反映药物对靶点的亲和力，数值越低亲和力越强。药物分子对靶点和非靶点的 IC50 要有几个数量级的差异，这样精确靶向，减少副作用。

此外，在动物模型实验中，阿美替尼也具有很好的抗肿瘤活性（图 6）。

图 6. 移植瘤模型 NCI-H1975：T790M/L858R）

3. 增强结构稳定性 选择性高

环丙基的引入改善了阿美替尼的代谢稳定性，阻断了非选择性代谢产物的产生，减少了临床上常见的因野生型 EGFR 抑制引起的不良反应如腹泻、皮疹等。

奥希替尼经肝药酶代谢后产生两种代谢产物—AZ7550 和 AZ5104，AZ5104 对野生型 EGFR 有很强的抑制作用；而阿美替尼只产生 HAS-719 一种代谢产物，未出现 AZ5104 的类似结构产物（图 7）。

图 7. 第三代 EGFR-TKIs 及其代谢产物

细胞实验表明，阿美替尼及其代谢产物选择性高，对野生型 EGFR 抑制作用弱（图 8）。

图 8. 阿美替尼及其代谢产物的细胞学活性

因此，阿美替尼治疗中腹泻、皮疹等副作用发生率较低（图 9）。

图 9. 不同 EGFR-TKI 的皮疹和腹泻发生率

4.增加血脑屏障渗透率

环丙基的引入，使得阿美替尼化合物的脂溶性增加，从而增加了血脑屏障渗透率，保证了阿美替尼在脑组织中具有较高的药物暴露量，对于脑转移的患者也能保持优异的药效。

图 10. 阿美替尼脑转移模型

动物模型结果显示，阿美替尼易透过血脑屏障，脑血比 7 倍以上，T790M 突变脑转移模型证实脑转移有效（图 10）。

总结

1. 环丙基的引入，使阿美替尼与 EGFR T790M 的结合能力更高，活性更高。

2. 阿美替尼及其代谢产物对野生型 EGFR 抑制作用弱，选择性高，安全性更好。

3. 环丙基的引入，增加了阿美替尼的脂溶性，保证了阿美替尼更好地透过血脑屏障，对脑转移患者疗效也很好。