治疗骨质疏松，不能不了解的关键通路！

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我是一根骨头，众多普通骨头中的一员。我是支撑身体的基石，但在我的一生中并不是死气沉沉，而是在新陈代谢中处于一种微妙的动态平衡。这种动态平衡实际上是破骨细胞引起的骨吸收与成骨细胞引起的骨形成之间相互博弈。但在我与人类相伴的过程中，有一个强大的敌人——「骨质疏松」。它打破了成骨与破骨之间的平衡，从而引起骨量降低、骨组织微结构损坏、骨脆性增加、易发生骨折。

早在 2006 年，我国骨量减少者就已经超过 2 亿人 ¹。根据最新的调查结果显示：我国 50 岁以上人群骨质疏松症患病率为 19.2%，其中男性为 6.0%，女性为 32.1%，65 岁以上人群骨质疏松症患病率更是高达 32.0%²。骨质疏松症已成为我国面临的重要公共健康问题。

抗击骨质疏松的「命门」—— RANKL-RANK-OPG 轴

知己知彼方能百战不殆，为了帮助我抗击骨质疏松，人类做出了很多的努力。基本是从两个方面来入手：抑制骨吸收和促进骨形成。经过不懈的努力，人类终于在浩瀚的线索中发现了蛛丝马迹。

从分子生物学方面发掘出骨质疏松发病过程中的关键通路——RANKL-RANK-OPG 轴（核因子 κβ 受体活化因子配体-核因子 κβ 受体活化因子-骨保护素轴）。

为了揪出让我受伤的幕后黑手，人类经过了 20 年的研究历程。1995 年 OPG 作为调控骨沉积的重要因子首先被发现，开启了骨形成和调节研究的新纪元，此后人类开始紧锣密鼓的寻找 OPG 的配体。在随后的 1997 年，Anderson 等研究人员在分析树突状细胞的 cDNA 序列时，发现了通路上的另一个关键人物—RANK，随着研究的深入，后来人们才知道它是」破坏大王」，当 RANK 过度表达时出现破骨细胞数量显著增加，细胞迁移能力增强，骨吸收速度加快，外基质被破坏矿化。又过了一年，1998 年美国 Amgen 公司、日本雪印公司和 Immunex 公司均发现了一种能与 OPG 结合的蛋白。然而，真相只有一个——三家公司的成果被证实为同一蛋白，并最终官方使用了 RANKL 这一名称 ⁵。至此，关键的三个大 Boss 被全部发现。但他们三个到底发挥什么样的作用，当时还尚不清晰。

乘胜追击——打开抗击「骨质疏松症」的新局面

有了前面振奋人心的发现，人类愈加的努力，这条通路的作用方式也愈发清晰。深究起来，这么高大上的通路竟然仿佛现代情感狗血剧情，待我向各位细细道来。RANKL 是一种Ⅱ型跨膜蛋白，属 TNF 家族成员之一，主要在成骨细胞上表达。它是调控骨吸收的关键细胞因子，它就像待字闺中的大家闺秀，同时接受 RANK 和 OPG 疯狂追求。RANK 是诱导破骨细胞成熟的关键因子，主要在破骨细胞和破骨前体细胞表达。当它和 RANKL 结合后可促进破骨细胞的分化、成熟及生存。旁边的 OPG 自然不甘示弱，它是抑制骨吸收、增加骨密度和骨强度的关键因子，会竞争性结合 RANKL，阻止 RANKL 与 RANK 的结合，从而封闭成骨细胞诱导的破骨细胞前体细胞分化与融合，并调控破骨细胞的生成、分化、成熟与凋亡，抑制骨吸收 ³。

这是一条神奇的天路（通路），对 RANKL/RANK/OPG 系统的深入研究不仅阐释了骨质疏松症发生、发展以及修复的机制，而且为原发性骨质疏松症的预防与治疗提供了一条新捷径，加速对成骨细胞、破骨细胞及相关细胞因子的信号传导网络的研究进展，为预防和治疗包括绝经后骨质疏松在内的溶骨性疾病提供了最为相关的治疗靶点，为骨代谢疾病尤其是骨质疏松症提供潜在的以细胞为基础的治疗新途径。因此在骨质疏松治疗领域具有划时代的意义。

闪亮登场的 RANKL 抑制剂

RANKL-RANK-OPG 轴是目前影响破骨细胞激活、分化、发育、成熟及调节其功能最重要的途径，对其的研究在治疗骨质疏松症甚至骨代谢性相关疾病中起着举足轻重的作用。理论上 RANKL、RANK、OPG 三者及其下游分子皆可作为抗骨质疏松的生物药物或治疗靶点，因此如何调控这条骨代谢轴才能达到促进成骨、抑制破骨的目的，成为许多临床研发与实验研究的重点。迄今为止已出现多种生物治疗药物，有的已被批准用于临床，有的则尚在研发当中。

其中就包含 RANKL 的第三位追求者——RANKL 抑制剂。

故事至此为止，似乎从原来的三角关系突然变成了四角关系。RANKL 抑制剂是 RANKL 的无细胞毒性 Ig2 单克隆抗体，其作用机制与 OPG 类似，也能够竞争性的结合人 RANKL 蛋白上的 DE 环结构。一方面活化核因子 κβ，另一方面阻断 RANKL 与 RANK 之间的作用关系，从而抑制破骨细胞的形成、活化与存活，进而抑制骨吸收进程、减少溶骨及增加皮质骨和骨小梁骨量、容量和强度 ⁴。

至此我们的故事就告一阶段了，这些「狗血」的剧情里面满含人类对于攻克疾病的不懈坚持。我们必须明确骨质疏松可防可治，鉴于当前我国骨质疏松的严峻现实，希望大家能在日常生活中多加爱护我，将骨质疏松防患于未然。

参考文献

1. 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊疗指南 (2017)[J]. 中国骨质疏松杂志,2019,25(3):281-309.

2. 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 中国骨质疏松症流行病学调查及 " 健康骨骼 " 专项行动结果发布 [J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2019,12(4):317-318.

3.Kostenuik P J . Osteoprotegerin and RANKL regulate bone resorption, density, geometry and strength[J]. Current Opinion in Pharmacology, 2005, 5(6):0-625.

4. 张萌萌.Denosumab 与破骨细胞 RANKL/RANK 通路 [J]. 中国骨质疏松杂志,2019,25(3):385-387,415.

5.Lacey DL, Boyle WJ, Simonet WS, et al. Bench to bedside: elucidation of the OPG-RANK-RANKL pathway and the development of denosumab. Nat Rev Drug Discov. 2012;11:401-419.

审批编号：SC-CHN-AMG162-00122   

有效期至：2022 年 5 月 11 日