杂质研究——如何定义过度？

前一阵朋友圈很多朋友转载《过度杂质研究的尽头是无药可用》，看了一下评论，大多数人都持支持观点，认为作者分析的很到位。如果是5年前，我也要为作者点赞，觉得真是说到我的心坎里了，但是现在已经很难认可作者的观点了。

首先，本人从事注册工作8年，自认接触过不少风格的申报资料（国内的、印度的、欧美的都有），对杂质研究的认识也是有一个逐渐深入的过程。最开始，对申报资料只是简单翻译整理，企业给什么就交上去什么，当时接到发补通知，也觉得总要求杂质谱研究好烦，千篇一律全是对可能形成的有关物质进行分析，杂质的转换、清除、残留研究。直到有一次欧美企业接到发补后，不情不愿给了一大本杂质研究资料，从起始物料开始分析，可能引入什么杂质，后续可能转换为什么杂质，通过加标试验验证的清除率是多少，每一步骤中间体到成品，最终杂质谱列出的杂质有近百个，清清楚楚写出哪些是降解产物、哪些是工艺杂质，同时也写明根据反映机理哪些杂质不可能产生。当时感觉自己真的是被刷新了三观，杂质研究还能做到这种程度？当时把杂质指导原则拿出来好好拜读了一遍，感觉终于理解了发补通知每一句话背后的含义。总之，从我本人的经验，欧美企业很早之前就已经把杂质研究做的很充分了，近几年国内大型企业也开始达欧美企业的水准，但国内多数小型企业，依然呵呵。

对于与欧美企业打交道经验，人家是真的做了充分的研究，但不交给国内，可只要发补，总能甩你一大本研究资料。看一看国内企业（不说全部，只说某些），每次都是发补了才去想怎么做，怎么争取不做研究。如果做的好的优等生都没说“杂质研究过度”，那么是谁在说“杂质研究过度”呢？

其次，NDMA（亚硝胺杂质）举例，作者完全是从一个利益方的立场考虑，患者立场、监管立场应当怎么考虑？当一个服用雷尼替丁的患者真的得了癌症，是否应要求药企赔偿？NDMA后续是不是跟着一些列法理学和监管问题？“雷尼替丁作为一款上市几十年的经典胃药，维持雷尼替丁上市状态的患者收益多于危害，基于潜在NDMA杂质的影响停用药物的风险可能远超出药品所含有NDMA杂质引入的风险”,理解作者身为从业人员，说话没有官方立场，可以不监管负责任，但是这么多毒理专家、监管机构都不敢说“收益多于危害”，这句话前面，您能不能加一句“个人看法”？

还有，“每一个产品标准杂质项目都是BP/EP/USP/JP的集合体”，我只能说该公司注册人员经验不足啊，杂质谱研究有一个原则叫做“经研究无需订入标准”，如果真是各国药典中收载的工艺杂质，仿制药中真的不涉及，我个人没有碰到过在资料中详细写明，还被要求订入质量标准的情况。如果申报资料对药典收载杂质装作没看到，杂质谱提都不提，那只能说明企业工作没做到位，收到发补要求研究也不过分（一般不是降解产物，限度不高，不会被要求订入标准）。

作者关于与过度杂质研究的危害，讲的不够深入，患者用药成本、企业盈利等问题都是一个行业的综合问题，杂质研究恐怕不是关键的影响因素；关于谁在推动药品杂质研究，我只提出以下问题：①HPLC法出现在1985中国药典是，在2020药典中，HPLC法检测的品种增加了多少？随着技术的创新，采取更先进的检测手段，有错吗？极端点说，最初从TLC过渡到HPLC，不也是花费巨大？②药典杂质标准品昂贵，研究的时候用药典标准品做验证，那么最终标准中定量方法一定要用外标吗？

最后，总结一下我的观点，国内对杂质研究要求严格吗？严格，可以说是关注的重点。对杂质研究要求过度吗？只能说对优秀企业来说，严格但能应付；对某些企业来说“过度”。