一文了解与你我神经相关的八大类脂质之鞘脂

Sphingolipids as prognostic biomarkers of neurodegeneration, neuroinflammation, and psychiatric diseases and their emerging role in lipidomic investigation methods.

『一文了解与你我神经相关的八大类脂质之鞘脂』

 ● 期刊：Adv. Drug Deliv. Rev

 ● 发表时间：2020.04

 ● IF=13.3

鞘脂是脂质中高度保守的一类，一个多世纪以前，约翰·路德维希·威廉·图杜奇姆在大脑中发现了鞘脂，因此，它们被称为脑苷。多样且普遍存在的脂质家族的共同结构特征是长链（鞘状）基础骨架。鞘脂是脂质双层的重要成分，并且对膜的结构和功能特性由独特地贡献。它们与胆固醇一起是脂质筏的最重要元素。膜的动力学，包括囊泡运输，与鞘脂相互转化密切相关。

神经酰胺是所有鞘磷脂代谢的中心分子(图1)。它的形成始于两种常见的细胞代谢物，丝氨酸和棕榈酰辅酶a在内质网(ER)中的缩合。催化这一限速步骤的酶是丝氨酸棕榈基转移酶(SPT)。然后将反应产物3-酮鞘氨醇生成为二氢鞘氨醇（也称为鞘氨醇）。二氢鞘氨醇的n -酰化是由6种不同的神经酰胺合成酶(cer)催化的，每一种都使用有限的酰基辅酶a来生成各自的二氢神经酰胺。神经酰胺新形成的最后一步是通过二氢神经酰胺去饱和酶(DES)将一个双键引入狮齿状碱基部分。然后将神经酰胺逐步糖基化以产生糖鞘脂（GSL），包括含唾液酸的神经节苷脂和乳糖基神经酰胺（LacCer），或获得磷酸胆碱头部基团以形成鞘磷脂（图1）。或者，神经酰胺的磷酸化可产生神经酰胺1-磷酸，并进一步继续合成更复杂的鞘脂，例如GSL和鞘磷脂。

图1

GSLs向神经酰胺的转变主要发生在溶酶体中，通过特定的酸外水解酶的作用，其从亲水基团开始。水解酶和/或结构蛋白的不足导致溶酶体中相应的底物积累。由于神经元对脂类的积累特别敏感，溶酶体脂类储存障碍，如鞘脂或神经节苷脂沉积症，经常影响大脑。此外，复杂的神经节苷脂在大脑中，特别是在神经元膜中是丰富的。神经节苷脂参与神经元的可塑性和修复，特别是GM1亚型已被认为与神经营养有关。自从发现膜鞘脂可以在信号转导途径中起作用，并且发现鞘磷脂和神经酰胺作为生物活性信号分子以来，对鞘磷脂酶和该途径中的其它酶以及鞘脂的兴趣持续增加，特别是由于它们在中枢神经系统(CNS)生理学中的功能。

神经酰胺的降解始于其水解去酰化为鞘氨醇，由神经酰胺酶(CDase)或各种非溶酶体中性CDase催化。鞘氨醇然后被两种不同的激酶(SK1和SK2)磷酸化，生成鞘氨醇1-磷酸(S1P)。这两种同工酶的区别在于它们的底物特异性和亚细胞定位。注意，S1P不仅是鞘脂降解产物，而且是进化上保守的生物活性脂质。鞘脂降解的最终酶是S1P裂合酶(图1)。它催化S1P不可逆裂解成磷酸乙醇胺和长链醛。或者，S1P被S1P磷酸酶去磷酸化。这种反应被认为是鞘脂挽救途径的起点(图1，红色箭头)，该途径在终末分化细胞(如神经元)重建复杂的GSLs中特别重要。

鞘磷脂在大脑中非常丰富，它们形成细胞类型特异性图谱，在发育、衰老和大脑病理改变过程中发生特征性变化。最初的研究表明神经节苷脂的代谢改变与神经退行性变密切相关。然而，在过去的几十年里，神经节苷脂、神经节苷脂和鞘磷脂的生物活性代谢中间体，主要包括神经酰胺和S1P，成为维持脑健康的关键角色。例如，一种先天突变的s1p裂解酶最近被发现与大脑畸形有关。影响同一酶的其他突变也会导致神经退行性变以及其他异常。重要的是，不仅是酶的功能，而且产生生物活性脂质的亚细胞部位似乎也会影响酶的信号传导功能。根据这一假设，在神经退行性疾病中已经报道了SK2的错误定位。此外，CERT蛋白还与血清淀粉样蛋白(SAP)结合，并在阿尔茨海默病(AD)患者的脑淀粉样斑块中共定位，从而参与神经炎症和神经退行性变。

总之，鞘脂代谢和相关酶在神经系统疾病中的作用正在得到越来越多的研究。此外，现代研究技术在测量大脑、血液和脑脊液中的鞘脂时具有更高的特异性。这可能为开发指示特定神经系统疾病的生物标记物打开了大门，这些生物标记物可用于临床，改善治疗选择。

阿尔兹海默症

在过去的几十年里，各种研究发现鞘脂代谢异常与阿尔茨海默病的病理有关。更具体地说，神经酰胺从头合成的增加加速了神经元中细胞的生成，而大脑中神经酰胺水平的升高在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中可见。此外，神经酰胺在脑脊液和脑白质中含量升高，特别是在阿尔茨海默病痴呆的轻度症状中达到峰值。此外，多项临床研究表明，血浆神经酰胺与阿尔茨海默病的痴呆症之间存在关系，与轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默病患者的记忆衰退有关。其他研究报道血浆神经酰胺含量高与海马体积损失有关。另外由于这些研究表明，大脑和血浆神经酰胺水平改变发生在阿尔茨海默病的早期阶段，研究神经酰胺代谢作为目标生物标记的发展一直持续。

除了神经酰胺，鞘磷脂代谢中的其他潜在靶点(如鞘磷脂、鞘氨醇、鞘磷脂酶和SK1)也被发现(表1)。较高水平的鞘磷脂在APP分解过程中抑制了γ-分泌酶的活性，从而减少了Aβ的积累。但是，在阿尔茨海默病中，Aβ促进鞘磷脂酶活性，导致大脑中神经酰胺增加。反过来，神经酰胺可以稳定BACE-1，从而有助于在老年痴呆症中分解APP蛋白以形成Aβ肽。尽管神经酰胺可以转化为鞘氨醇，但在阿尔茨海默氏病大脑中鞘氨醇的含量也有所增加。由于鞘氨醇可以被磷酸化形成S1P（在阿尔茨海默氏病中会降低），因此在研究该疾病的药理靶标时，该途径可能会引起人们的兴趣。芬戈莫德是一种S1P受体激动剂，被批准用于多发性硬化症的治疗，已显示出它可以调节阿尔茨海默氏病小鼠模型的神经炎性途径。由于几乎所有的神经细胞都表达S1P受体，因此芬戈莫德被认为是研究的有趣目标，因为它可能是阿尔茨海默氏病的药物治疗方法。

表1

除了神经酰胺和S1P途径，在AD中还观察到更复杂的GSL的改变。神经节苷脂占脑中脂质总量的百分之六。在AD中，GM1水平升高，似乎与Aβ斑块特别相关。更具体地讲，当神经节苷脂GM1在脂筏中富集时，会观察到Aβ的毒性积累和聚集，这一发现表明神经节苷脂稳态与AD之间存在很强的联系。

帕金森

帕金森病的症状由黑质细胞丢失引起，帕金森病患者的认知和行为症状，通常由含有α-突触核蛋白的路易体过度聚集引起多巴胺能神经元受损。与阿尔茨海默病相反，帕金森病在脂质组学中相对较新。主要工作集中在α-突触核蛋白作为帕金森病主要药物的靶点，但最近的研究已经发现了α-突触核蛋白毒性的下游效应。这些研究发现，α-突触核蛋白影响脂质稳态，导致帕金森病神经毒性。

已有研究表明鞘磷脂在PD的发生发展中起重要作用。葡萄糖脑苷酶(GBA，将GlcCer分解为葡萄糖和神经酰胺的酶)与帕金森病和痴呆有关，因为该酶编码的基因突变是这些疾病最确定的遗传危险因素之一。PD死后脑组织和认知障碍PD患者血浆中神经酰胺和鞘磷脂代谢异常，多种神经酰胺(C16:0, C18:0, C22:0, C24:1)含量升高。特别的是，该病常见GM1神经节苷脂的损失。因此，GM1水平降低的动物模型会出现类似PD的运动症状。在更传统的模型中，1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)的诱导过表达(A53T)或多巴胺能神经元受损，显示SK2和S1P可以促进多巴胺能神经元的存活。鉴于芬戈莫德对S1P受体的影响，该药物也有可能成为PD患者的一种潜在的调制剂。有趣的是，在A53T转基因小鼠模型中，芬戈莫德降低了衰老小鼠的脑源性神经营养因子(BDNF)的聚集和增加。最近，在使用GM2+/−转基因小鼠减少GM1神经节苷脂的PD小鼠模型中，证明了芬戈莫德给药对运动行为的额外好处。

精神疾病

大脑是一个复杂的器官，组织在严密的调控回路中，神经退行性疾病的研究强调了特定脑区更容易受到病理过程的影响，如AD中的内侧颞叶皮质萎缩，PD中的黑质萎缩。尽管神经精神疾病在人类的局部萎缩中没有表现出如此清晰的解剖相关性，但我们目前对这些疾病的理解表明，大脑特定区域回路的功能障碍是在每种疾病中观察到的特征行为改变的基础上的。因此，有一种假设认为，每个大脑区域的特定分子组成，即脂质体组成，可能是神经精神疾病中对病理过程脆弱或恢复的关键促进因素(图3)。一个有趣的观察是，GSL代谢酶突变的患者已被表明具有特征性的临床精神病学表现，正如之前的综述。然而，从缺乏酶的病人直接推断应该谨慎进行。首先，这些突变通常影响中枢神经系统以外的多种细胞类型，其次，它们在许多情况下损害内溶酶体通量，已被证明会诱导神经退行性变。因此，除了鞘磷脂代谢酶在神经退行性变中的作用之外，还应该仔细研究鞘磷脂代谢酶的作用，以便对区域突触功能、大脑回路和行为的复杂调节提供见解。

图3

神经精神疾病的病因是多因素的，综合了遗传和环境因素，例如暴露于慢性应激，已知的危险因素焦虑和抑郁症的发展。使用暴露于慢性不可预测压力（CUS）或外源性给予皮质酮（应激暴露的生物学替代物之一）的啮齿动物模型，不仅表现出焦虑样行为，而且还表现出学习和记忆不足，存在额叶前皮质（PFC）和海马区的树突性萎缩。重要的是，研究表明，慢性应激暴露会改变脑脂质组学。在以前的研究中，PFC是显示较高程度的脂质紊乱程度的区域，而海马体是程度较小的区域，根据先前的研究强调了这些区域对慢性应激诱发的影响的敏感性。

有趣的是，慢性应激被证明可导致PFC和海马中神经酰胺的增加和鞘磷脂的减少，这表明鞘磷脂酶的活性可能在应激条件下增加。另一项脂质组学研究评估了使用马普替林和帕罗西汀治疗慢性抗抑郁药的效果，该结果表明鞘磷脂减少，而各种神经酰胺种类在PFC中选择性增加，而氟西汀未观察到明显的作用。

此外，研究表明，CUS和皮质酮的暴露均会导致海马神经酰胺水平升高，而ASM（由鞘磷脂合成神经酰胺）是抗抑郁药（阿米替林和氟西汀）的靶标，进一步支持神经酰胺作为压力作用的病理驱动因素。由于PFC表现出相对较高的鞘磷脂水平，区域性脑脂质组还可以部分解释慢性应激暴露下对较高神经酰胺水平的敏感性增加。

鞘脂在神经退行性疾病和神经精神疾病中的诊断，预后和治疗的临床用途

如上所述，有几条证据突出了鞘脂途径在神经退行性疾病和神经精神疾病的发病机理中的潜在作用。确实，对于正常的神经元功能，必须维持脑中鞘脂的正确平衡，这是由于鞘脂途径中的酶缺乏导致的几种严重的神经系统疾病所证明的。

特定鞘脂的极端变化，例如针对Gaucher病的GlcCer，是由鞘脂途径中的突变引起的。在这些情况下，除酶水平外，血浆鞘脂水平可能有助于诊断。但是，血浆鞘糖脂不太可能用于诊断偶发性神经退行性疾病，例如AD痴呆，PD或路易体痴呆。将这些疾病患者的血浆鞘脂水平与认知正常个体或处于疾病前驱阶段的患者（例如MCI）进行比较的研究表明，即使各组鞘脂的差异具有统计学意义，临床诊断之间仍存在显着重叠。

结果，鞘脂目前不能用作这些疾病的诊断生物标志物，因为它们诊断准确性低并且敏感性和/或特异性差。相反，血浆鞘磷脂更有可能作为预后标志物。虽然没有多少纵向研究，但目前的结果一致表明，神经酰胺高水平升高表明在认知功能未受损的个体、MCI患者、痴呆患者或接受心脏康复的患者中，认知功能下降的比率更高。因此，测量血浆神经酰胺在临床上可以用于识别认知能力下降最快的个体，特别是识别临床试验中的快速进展者。

最后，鞘磷脂可用于神经退行性疾病和神经精神疾病，作为治疗反应的替代标志物。鞘脂代谢和相关酶在神经元疾病中起着重要作用，尤其是鞘磷脂/神经酰胺/ S1P途径的特定改变以及神经节苷脂代谢受损。正在研究神经退行性疾病和精神疾病中鞘脂代谢的前沿的脂质组学方法，可能有助于理解鞘脂代谢以及这些神经元疾病中治疗预后生物标志物或替代标志物的潜在发展。