世界抗癌日 | BRCA 基因检测与乳腺癌相关知识总结

世界癌症日是由国际抗癌联盟（UICC）于 2000 年发起的，活动时间定于每年的 2 月 4 日，旨在倡导新的方法促进各组织间的合作，加快癌症研究、预防及治疗等领域的进展，为人类造福。预防癌症和提高癌症患者生活质量是「世界癌症日」反复出现的主题。

今年世界抗癌日主题为「关爱患者，共同抗癌 (I am and I will)」

「2018 年全球癌症统计数据」报告显示 2018 年全球预计有 1810 万癌症新发病例和 960 万癌症死亡病例（全球所有年龄段、性别，包括非黑色素瘤皮肤癌在内的所有癌症发病比例的推算数据）。

1810 万新增癌症病例中，有 950 万为男性，亚洲男性占发病总数的 50%，死亡率达 60%；另外 860 万新增女性癌症患者种，发病率亚洲女性占 47.5%，死亡率略微超过一半。

全球新发癌症发病率最高的依次为：肺癌（11.6%）、乳腺癌（11.6%）、结肠直肠癌（10.2%）、前列腺癌（7.1%）、胃癌（5.7%）；女性中，乳腺癌发病率（24.2%）和死亡率（15%）最高，今天我们就来关注下女性癌症头号杀手——乳腺癌。

乳腺癌乃我国女性恶性肿瘤发病首位，占总发病例的 17.1%^[1]。据《柳叶刀》2014 年文献数据 ^[2]，自上世纪 90 年代以来，我国乳腺癌发病率增长速度达全球均值的两倍，若按照当下乳腺癌检出人数趋势，截止到 2021 年，我国乳腺癌患者将达 250 万，我国乳腺癌防治情况不容乐观。

自好莱坞明星安吉莉娜·朱莉接受乳腺切除术后，乳腺癌易感基因（BRCA 基因）与乳腺癌的关系大家已不再陌生。而随着科学与临床研究的深入，BRCA 基因与多种癌症的发生得到科学家们更多的关注，BRCA 基因检测在乳腺癌、卵巢癌临床防治上的实际应用也越发明确。

BRCA参与DNA双链同源重组修复^[3]

BRCA 基因是重要的抑癌基因，包括 BRCA1 和 BRCA2，二者主要参与 DNA 损伤修复和转录调控。若 BRCA 基因突变导致 BRCA 蛋白功能缺陷，则会影响基因组稳定性，并引起多种癌症的发生。携带 BRCA 基因致病突变不仅增加了女性罹患乳腺癌和卵巢癌的风险，同时，其他肿瘤的发病风险也成倍增高（包括男性突变携带者），如前列腺癌、男性乳腺癌、胰腺癌以及黑色素瘤等。

我们来具体看一下 BRCA 基因突变在乳腺癌和卵巢癌中的临床意义。

1. BRCA 基因突变与患癌风险

●  大约 5% 的乳腺癌由 BRCA1/2 胚系突变引起 ^[4]，约 15% 的卵巢癌与 BRCA1/2 基因胚系突变相关。

●  有乳腺癌和卵巢癌病史或家族史的妇女携带 BRCA 基因突变的概率显著高于普通人群。

●  BRCA1/2 基因致病性突变使女性发生乳腺癌风险提高 5 倍，发生卵巢癌风险提高 10~30 倍 (表 1)。

●  对于已患乳腺癌且携带 BRCA1 或 BRCA2 基因突变的妇女，其 10 年内再患卵巢癌的风险分别为 12.7%、6.8%。

表 1 终生罹患肿瘤人群比例 (%)^[5-6]

2. BRCA 基因突变与治疗选择

BRCA 基因编码蛋白通过同源重组参与 DNA 双链损伤修复，BRCA1/2 基因突变乳腺癌患者由于同源重组修复功能缺陷，对铂类或多聚聚合酶 (PARP) 抑制剂等致 DNA 损伤药物更为敏感。

表 2  PARP 抑制剂 Olaparib 的临床研究

2017 年 8 月，基于 SOLO-2 和 Study19 的研究结果，FDA 批准 Olaparib(奥拉帕利) 用于上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全或部分缓解后的维持治疗。2018 年 8 月，CFDA 批准 Olaparib 用于同样适应症，在中国正式上市，成为在我国国内上市的首款 PARP 抑制剂，填补了国内卵巢癌靶向治疗领域近 30 年的空白。

2018 年 1 月，基于 OlympiAD 的研究结果，FDA 批准 Olaparib 用于治疗携带有害或疑似有害的胚系 BRCA 突变、Her2 阴性、既往已接受新辅助化疗、辅助化疗或转移后化疗的转移性乳腺癌患者；若为 HR 阳性的乳腺癌患者，则已接受内分泌治疗或内分泌治疗无效者方可使用。

2018 年 12 月，基于 SOLO-1 的研究结果，FDA 批准 Olaparib 用于携带有害或疑似有害的胚系或体细胞 BRCA 突变的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者，其在接受一线铂类化疗后达到完全或部分缓解后的维持治疗。

3. BRCA 基因突变与患者预后

●  卵巢癌：

携带 BRCA 基因致病性突变的卵巢癌患者的生存率较未突变者更高，因此 BRCA 基因突变是除卵巢癌手术病理分期、病理类型和肿瘤减灭术后残留灶大小外，又一个重要的预后因素。

●  乳腺癌：

专家组意见：BRCA1/2 基因突变与乳腺癌的预后相关性并不十分明确，现有研究结果不一致，需要更多的前瞻性研究进一步分析。

4. BRCA 基因突变携带者预防性措施

增加检查频率：

• 18 岁开始进行乳房自检；
• 25 岁开始定期做乳房检查，每年一次乳腺 X 线钼靶标照相或乳腺核磁共振成像 (MRI) 检查；
• 30-35 岁开始进行阴道超声检查和血清 CA125 水平检查，以筛查卵巢癌。
• 进行药物预防：

对于 ER 阳性的 BRCA 基因突变的乳腺癌患者，推荐使用内分泌治疗（激素治疗）进行预防。

采取预防性手术：

• 预防性双侧乳腺切除术可降低约 90% 的乳腺癌发病风险。
• 预防性双侧子宫附件切除术可以降低 85-90% 的卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌风险。（注：35-40 岁完成哺乳的女性建议进行双侧输卵管+卵巢切除，对于 BRCA2 基因突变的女性可以将预防行手术延迟至 40-45 岁）

5. 对于接受 BRCA 基因检测的建议

2018 乳腺癌 NCCN 指南推荐：对于 HER2 阴性且可以使用单药治疗的复发或晚期乳腺癌患者强烈建议进行胚系 BRCA1/2 基因检测 ^[7]；

乳腺癌 NCCN 临床实践指南 2018 第四版

2018 中国乳腺癌患者 BRCA1／2 基因检测与临床应用专家共识：建议对高风险人群进行 BRCA 基因检测 ^[8]；

中国乳腺癌患者 BRCA1/2 基因检测与临床应用专家共识（2018 年版）

2018 卵巢癌 NCCN 指南建议：在开始治疗进展性 / 复发性卵巢癌之前进行肿瘤分子检测。至少包括：BRCA1/2、同源重组通路基因、MSI 或 MMR^[9]。

卵巢癌 NCCN 临床实践指南 2018 第二版

2017 卵巢上皮性癌 BRCA 基因检测的中国专家讨论：建议卵巢癌患者在确诊时进行 BRCA1/2 基因检测，以便制定个性化的治疗方案并评估预后，同时为家族成员进行风险评估、随访和早期预防提供线索^[10]。

6. BRCA 基因突变检测

BRCA1/2 基因是评估乳腺癌、卵巢癌和其他相关癌症发病风险的重要生物标志物，也影响着患者个体化治疗方案的选择，所以 BRCA 检测具有重要的临床意义。由于 BRCA 基因没有热点变异，变异遍布 BRCA1/2 基因全长，阅微基因 BRCA 基因检测，采用 NGS 联合 MLPA 方法并对结果进行 Sanger 验证，可检测 BRCA1/2 基因全部的外显子，包括点突变、小的插入缺失和大片段的拷贝数变异，确保检测结果的准确性。阅微基因拥有专业的生物信息分析团队和遗传咨询专家，为您详细解读检测报告。

参考文献：

1. 2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析，中华肿瘤杂志，2019 年第 41 卷第 1 期

2. Lei Fan, et al. (2014). Breast cancer in China. Lancet Oncol.

Doi: 10.1016/S1470-2045(13)70567-9.

3. Lord C J , et al .(2016) . BRCAness revisited[J]. Nature Reviews Cancer.

Doi：10.1038/nrc.2015.21

4. Davies ,et al.(2017)HRDetect is a predictor of BRCA1 and BRCA2 deficiency basedon mutational-signatures.Nat Med.

Doi：10.1038/nm.4292.

5. SEER Stat Fact Sheets:Breastcancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html

6. SEER Stat Fact Sheets:Ovary cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html

7. NCCN Guideliens.Breast Cancer.V4.2018

8. 中国乳腺癌患者 BRCA1/2 基因检测与临床应用专家共识（2018 年版）

9 .NCCN Guideliens.Ovarian Cancer:including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer .v2.2018

10. 卵巢上皮性癌 BRCA 检测的中国专家共识（2017 版）