丙氨酰谷氨酰胺注射液临床药剂学（微量元素电解质专项）调研

（2稿）（肠外营养第三部份）

丙氨酰谷氨酰胺注射液临床药剂学（微量元素电解质专项）调研

辛学俊，主任药师，浙江省台州市第一民医院，（台州黄岩，318020）

2019-01-14（1稿）

2019-01-31（2 稿）--2019-02-26，（完稿）

摘要：

目的 调研丙氨酰谷氨酰胺注射液能否与电解质和微量元素配伍。方法 检索肠外营养相关文献，收集分析丙氨酰谷氨酰胺，氨基酸与电解质、微量元素相互作用资料。结果，丙氨酰谷氨酰胺说明书删除了前期禁用电解质相关语，药学点评有采用原说明书，也存在理解误区。临床营养学有自成体系发展史，药学研究后续跟进滞后一步。动物饲料有较多微量元素与氨基酸添加剂研究，医药领域缺乏相应研究。结论，临床营养药剂学需加强研究投入。

关键词  丙氨酰谷氨酰氨基酸 临床药剂学 微量元素 肠外营养 配伍

1，调研背景

1，1，问题提出

寒冰煞雪：2018-08-17 21:42（肿瘤科，浙江,绍兴市）提问：（丁香园合理用药版）

（丙氨酰谷氨酰胺能否与氯化钾配伍）

“丙氨酰谷氨酰胺能否与氯化钾配伍？请教，有没有什么法律效应的文件说这两者不能配伍，或者说大型的研究。”

1，2，说明书变迁：

丁香园版主执著提供重庆莱美药业说明书和“力太”说明书不能加入氯化钠等电解质原件照片，另有提供没有禁用氯化钠氯化钾等电解质的新说明书纸质原件【1】【2】。后再次查获”国家药监局发布”新说明书，没有禁用氯化钠氯化钾等电解质的一语新说明书原件【3】，及重庆莱美药业说明书【4】

1，3，“药剂科总拿丙氨酰不能和氯化钾配伍说事”依据？

文献【5】点评处方：“10 g 丙氨酰谷氨酰胺+ 溶媒+ KCl 15 mL”“10 g 丙氨酰谷氨酰胺+ 溶媒+ 胰岛素6 IU”(21例)。以说明书的注意事项“不要将其他的药物加入混匀后的溶液中”为依据,认定“混入氯化钾或胰岛素的配伍都是不合理的。类似点评较多出现药学评论中（详见”第一部份“药学评论”）。复核“力太”说明书（2017-03-20，最后修订），显示：“【注意事项】将本品加入载体溶液时，必须保证它们具有可配伍性、保证混合过程是在洁净的环境中进行，还应保证溶液完全混匀。不要将其它药物加入混匀后的溶液中。”不过文献【6】提出商讨语气：”是否会发生配伍变化和影响药物的稳定性等目前尚无定论，但本品渗透压大，有固定的pH 值，在无充分循证医学支持下建议临床尽量与其它药物分开配伍。”

2，为什么临床治疗我行我素？-

        中华医学会肠外肠内营养学分会，推出指南和共识。现代医学发展史上，已自然形成了肠内营养和肠外营养学科，并不断发展和完善临床应用指南，《中华医学会肠外肠内营养学分会 临床肠外肠内营养治疗指南与共识》，于健春, 主编，2018年02月出版，中华医学电子音像出版社。（http://www.doc88.com/p-6921359548347.html；京东商城成书销售，（http://item.jd.com/28236184270.html）；前期有2006版指南，

（https://wenku.baidu.com/view/c06023354b73f242336c5f3f.html。文献【7】介绍：（1）肠外营养发展史；临床营养支持--20世纪医学最大进展之一。我国临床营养支持起步晚，但起点高。使用观念不断进步，1968年，倡导静脉营养；1970年，产品问题解决，“肠外营养”进入狂热期；1980年，并发症出现，肠外营养进入“疑惑期”；1990年，营养认识的加强，肠外营养进入“合理使用期”；1990-年后，免疫营养的出现，“营养支持”向“营养治疗“转变，形成一整套的操作指南规范。其营养配方，包含了”糖、脂肪、氨基酸、谷氨酰胺、维生素、电解质、微量元素”。

        总之，临床有一整套自成体系基础理论和临床实践发展史。

3，营养支持疗法临床药剂学研究滞后是客观存在事实。

      本次调研，收集万方数据库：138篇文献，涉及相互作用—14篇（见附件表6）。其中微量元素配伍禁忌4篇。而涉及肠外营养给药系统的临床药剂学稳定性研究文献不多。直至2019-02-13收到最新我国药学界的肠外营养专家共识【8】。

       文献【9】有较多论述：“胃肠外营养液的最终pH值决定脂肪乳的物理稳定性，pH值低于5则使脂肪乳丧失其稳定性，pH值高于6.6，则产生CaHPO4的大量沉淀。全静脉营养液的pH值受溶液中的主要成分如葡萄糖、氨基酸和电解质的影响较大。”专家共识设脂肪乳的稳定pH值介于6-9之间【8】。

本院药剂科继续医学教育教育教材《药物制剂与临床》概述，其中“对3升袋中全合一营养液分层现象的分析”，作了详细分析和学术进展记录【10】，2014年后续跟进研究文献，较全面汇总于丁香园合理用药版解答【11】。现有文献【12-15】是很好的参考文献。

      文献【12】指出：本院胃肠外科TPN 处方稳定性不合理的主要原因是由医生对药物与药物的相互影响知识不足造成的。本文较好分析和点评了造成营养输液不稳定性因素。在目前所见该专题文献中，为较有说服力的药学研究。涉及处方稳定性有340 份，占不合理医嘱32.85%,主要问题集中在电解质与微量元素、pH、氨基酸浓度、加入其他药物。指出: TPN 对阳离子浓度有严格的限量范围，一价阳离子浓度控制在150 mmol/L 内，其中Na+＜100 mmol/L，K+＜50 mmol/L，二价阳离子浓度控制在5 mmol/L 内，其中Mg2+＜3.4 mmol/L,Ca2+＜1.7 mmol/L，三价阳离子由于破坏力强，不建议加入。处方分析了硫酸镁注射液处方Mg2+浓度为5 mmol/L，大于Mg2+在TPN 中的限量浓度（＜3.4 mmol/L），建议医生纠正其用量。有关pH 值的影响相关性论述：指出：脂肪乳维持稳定的体系其pH 值需在6～7。高含量葡萄糖液低pH 值会使脂肪乳剂的pH 值随之降低至5.0 以下时，破坏脂肪乳剂稳定性，并从药学基础理论上分析为什么丙氨酰谷氨酰胺注射液说明书推荐了复方氨基酸注射液作为稀释溶媒，从保证输液给药体系的稳定性角度，和促使正氮平衡方面，具有最优化的药剂学基础。为临床合理性用药，提供了有力药学研究证据。、

        另有研究【15】=【3896】报告6种TPN处方，结论：中/长链脂肪乳注射液、脂溶性/水溶性维生素、维生素C、混合糖电解质和微量元素对TPN的不溶性微粒数均有一定的影响。文献【16】=【3897】涉及营养液稳定性考察。证实输液袋（PVC 袋）对胰岛素存在吸附，但是吸附程度比以往报道明显偏低，不影响胰岛素的降糖作用，支持胰岛素加入到TPN 中的给药方式既方便快捷也安全有效。但文献【8】不推荐胰岛素加入肠营养液，与临床治疗指南不一致【7】。

      文献【17】=【3898】报告影响营养液稳定性的电解质限量标准：Na+、K+ 、Ca2+、Mg2+应分别小于100mmol/L、50mmol/L、1.7mmol/ L、3.4mmol/L.。当Na+为200mmol/L、K+为100mmol/L时，将导致脂肪乳丧失稳定性；二价阳离子Ca2+为3.4mmol/L、Mg2+为6.8mmol/L时，可引起立即沉淀 。本文点评了该院二价离子Ca2+、Mg2+超量问题比较明显，提出药师应当与医师、营养师和护士加强协作，寻找最佳的给药方案。

        文献【18】=【3899】指出营养液稳定性，最终pH值决定着脂肪乳剂的物理稳定性，pH应调整在5 ~ 6；点评到葡萄糖浓度影响到稳定性，文献要求不超23%，浓度过高时，pH值降低， 使脂肪颗粒凝聚。

       对此，笔者认为：前期药学评论，均以葡萄糖液射液固定pH值来思考葡萄糖液加入总量的大小评论对全合一营养液的稳定性，没有考虑葡萄糖注射液临床药剂学【19】影响，即选用的葡萄糖液瓶间pH还存在显著差异性的影响。本人的观点获得文献【14-15】支持：“有条件的话，要对每一批次的各种输液产品尤其是葡萄糖溶液进行pH测定，并作记录，综合考虑在混合过程中及输液产品混合以后营养液的pH值，不要让pH值过小，以免影响脂肪乳的稳定性。如无法做到，起码在配制过程中，要注意不要将葡萄糖溶液与脂肪乳溶液直接混合，以免酸性的葡萄糖溶液直接“破乳”。该文还点评了“葡萄糖酸钙较氯化钙安全【20】，葡萄糖酸钙不像氯化钙中的钙离子那样以离子形式存在，不易与TPN的其他组分形成沉淀。文献【8】也论述到该理论。

      文献【21】=【3900】电解质浓度判断标准：一价阳离子＜150 mmol·L-1【21】，与专家共识【8】一致。大于文献【16-17】采用标准（100mmol/L）。引用文献【22】=【3903】精神，点评分析了处方中氯化钾有加速维生素Kl的变化：“配伍1小时后维生素K1含量仅余73.2%，5小时后仅余62.2%，维生素Kl应单独使用。维生素C和维生素K1配伍，促进了氧化还原反应，维生素C的杂质峰很高”。

        文献【23】=【3904】报告维生素C与维生素K氧化还原反应，混合后l h后，维生素C的含量即降低，到一定程度后趋于稳定。专家共识推荐配伍维生素的肠外营养液24小时内用完，不能配制当日用完的临用前加入【8】。

4，微量元素配伍禁忌争议

        本次调研共获丙氨酰谷氨酰胺注射液与微量元素存在配伍禁忌4 文【24-27】(3文个例报告，1文综述)。2014年，本人丁香园合理用药作综合解答【10】，汇总1996年到至2012年多种微量元素与氨基酸配伍禁忌文献基础上，本次再补充，并核查汇总，见表

       查阅营养学进展史，微量元素是必添加营养元素【7】，又见“多种微量元素制剂临床应用专家共识【28】。附录：肠外营养液中多种微量元素制剂规范化配制指导原则：有 “在配伍得到保证的前提下”配伍使用一语，与后期说明书一致，但与基础化学理论相矛盾。氨基酸与微量元素有络合变色反应，是基本特性【29】，

       临床上微量元素与氨基酸的变色反应后，能否继续应用？在药剂学理念上，是不允许改变性状原质量标准，变色应视为不得使用。

       在养殖业饲料添加剂的研发中，有较丰富的相关研究成果，利用微量元素与氨基酸的络合反应，使到达小肠，在吸收位点处发生水解，其中的金属以离子形式进入肠上皮细胞并吸收入血，促进无机离子更好吸收【30】=【3914】【31】=【3936】，【32】=【3937】，【33】=【3938】，【34】=【3939】，并研制出变色饲料和质控方法。不同颜色变化，与氨基酸的种类、pH的改变有关【30】=【3914】。提供螯合稳定常数等基础理论知识【35】=【3940】，【36】=【3464】。

        氨基酸的络合物毒性研究【32】=【3937】，CuSO4和FeSO4对大鼠的半致死量LD50分别为117mg/kg和319mg/kg，而氨基酸螯合铜与氨基酸螯合铁的LD50分别为235mg/kg和825 mg/kg。氨基酸螯合物对大鼠的毒性约为相应硫酸盐的1/3~1/2。而氨基酸螯合锌、锰和铬的LD50比相应的无机盐小得多。

       在医药学领域，肠外营养专题涉及氨基酸络合物变色反应，及人体应用安全性的相关研究与解读，目前几乎为零。配伍禁忌个例报告文献非常丰富，而提出配伍稳定可以混合使用观点也很普遍。差异可能在于配制操作时的浓度和操作程序，高浓度原液混合一般都会变色，充分稀释后混合配制似未见变色现象。

        本院1998年3月25日，首次发现临床氨基酸注射剂（凡命）配伍安达美，出现淡兰色，并作实验报告【37】。1999年6月4日，本院护理部缴请授课《药物注射剂相互作用》，1999年6月10日，心内科医生提问“报告与说明书不一致”，向华瑞公司反馈后，1999年9月27日，华瑞公司医学部电话回应：国外总公司老总要约见商讨，后未果【11】-（1）。华瑞公司理应作出积极回应，担当起微量元素（安达美）和氨基酸临床配伍变色反应的基础研究，尤其是静脉注射给药安全性研究，应答临床线护理提问：“未能证明（异常蓝色）反应后的化学成分，及是否会对人体产生不良影响【24】。尽管络合剂在其他制剂中应用也较多加入，如（EDTA）加入质子泵抑制剂。

5，讨论与小结

5，1，丙氨酰谷氨酰胺注射液究竟能否与电解质？简单应答：可以配合使用，但有剂量浓度限制及配制操作程序工艺制约。

5，2，临床医学有一套自成体系营养治疗学的的发展史，加入电解质和微量元素，是必需的，必不可少的。临床实践中，配伍禁忌是客观存在的。临床营养药学，临床药剂学的后续跟进研究，是医药学领域的持续发展。

5，3，临床微量元素与氨基酸的变色反应，符合氨基酸基础化学理论。在养殖业饲料添加剂中，利于微量元素的吸收和利用。

在医药学领域，对氨基酸络合物变色反应。有配伍禁忌报告和可以混合使用观点并存。肠外营养制剂药企应积极应对，药政管理部门应督促修改药品说明书。

5，4，药品质量标准理念：变色外观改变，不符合药品质量标准“性状”描述，应定义“不合格”劣药，不得静脉注射使用。

5，5，治疗营养学的发展史，临床药学的后续跟进研究，都是临床治疗学的组成部分。发现和解决问题，是科学发展的必由之路。

文献

【1】华瑞公司说明书：商品名：力肽；通用名：丙氨酰谷氨酰胺注射液；【核准日期】2006 年 12 月 14 日；最近修改日期：2017年3 月20日

【2】科论公司说明书；商品名：多蒙特。通用名：丙氨酰谷氨酰胺注射液；【核准日期】2007 年 5 月 22 日；最近修改日期：2015年12 月01日 丙氨酰谷氨酰胺能否与氯化钾配伍；

【3】：丙氨酰谷氨酰胺注射液说明书,适应症,不良反应,国家药监局发布，

http://www.yp900.com/ypsms/sms_11496.htm

【4】重庆莱美药业新的说明书，http://www.360kad.com/yaopin/1706756.shtml

【5】=【3820】张敏娟∗,徐　贞，关于丙氨酰谷氨酰胺注射液的不合理用药分析，实用药物与临床，2014 ，17（4）：476-477；  无锡市中医医院药剂科。

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【9】=【3420】=【1851】唐双意 邹小琴 杨玉芳 陈龙英 刘滔滔,丙氨酰-谷氨酰胺在全合一肠外营养液中的稳定性,中国临床营养杂志，2006，14，（3）：163；广西医科大学第一附属医院药剂科,南宁530021，

【10】辛学俊，对3升袋中全合一营养液分层现象的分析； ,http://www.dxy.cn/bbs/topic/40403936?s=20190129

浙江省医学会药理分会交流论文，2003年9月，63页；2014浙江省医院药学会议论文集，132页（提要）

【11】丁香园合理用药版，

(1)【原创】对氨基酸注射液药物配伍述评;【原创】对氨基酸注射液药物配伍述评

(2)【原创】分享两组多种微量元素（Ⅱ）的配伍引起的输液问题，【原创】分享两组多种微量元素（Ⅱ）的配伍引起的输液问题；

(3)【转帖】【药师日记】加强与护士的沟通，杜绝药物配伍禁忌；【转帖】【药师日记】加强与护士的沟通，杜绝药物配伍禁忌

(4)氯化钾与脂肪乳的配伍禁忌(2016-11-14 11:35)；http://www.dxy.cn/bbs/thread/35323040#35323040

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中华医学会肠外肠内营养学分会第八届全国肠外肠内营养学术大会论文集

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【33】=【3938】微量元素氨基酸螯合物的营养作用机理；

http://gc.100xuexi.com/ExamItem/ExamDataInfo.aspx?id=63577DE7-2E40-4EDA-80E6-D7A53E724596

【34】=【3939】微量元素氨基酸螯合物研究进展；

（2017论文）http://biyelunwen.yjbys.com/fanwen/qita/391737.html#

【35】=【3940】滕冰，舒绪纲，关于微量元素氨基酸螯合物的几个问题，饲料与饲料添加剂研究，2006年版，156-161；广州天科科技有限公司科研中心； http://www.docin.com/p-1275933827.html

【36】 =【3464】王敏奇，氨基酸微量元素螯合盐的研究与应用概述_饲料工业，2001，22（12）：19-23；浙江大学动物分子营养学教育部重点实验室，豆丁网， http://www.docin.com/p-121775842.html&endPro=true
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