高钙血症的诊治

 高钙血症(Hypercalcemia)是临床常见的电解质紊乱之一，轻者无症状，仅在常规筛查中发现血钙升高，重者可危及生命。成人血清钙正常值为2.25～2.75 mmol/L，高于2.75 mmol/L即为高钙血症。高钙血症病因很多，因而治疗方法和预后各不相同。其早期发现，迅速而准确地找出病因是临床医师所面临的挑战。
       1.病因及发病机制
       高钙血症的病因多种多样， 但大约90%是由原发性甲状旁腺功能亢进和恶性肿瘤引起。其他引起血钙增高的原因见表1

 表1. 高钙血症的常见原因

    
       原发性甲状旁腺功能亢进（PHPT）引起高钙血症的机制为甲状旁腺自主性分泌过量的PTH，其导致: ①破骨细胞数量和活性增加， 进而促进骨吸收， 使骨钙释放入血。②促使肾小管对钙重吸收增加。③刺激肾脏合成1， 25(OH)2 D3，从而增加肠道对钙的吸收。
       肿瘤相关性高钙血症(MAH)发生率10%～15%，仅次于甲旁亢。可引起高钙血症的肿瘤主要有多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、肾癌等。MAH 患者出现高钙血症的机制包括: ①肿瘤细胞分泌过多的PTH 相关肽(PTHrP)， 能激活PTH 受体， 产生类似于PTH 对骨和肾小管的作用。支气管肺癌、乳腺癌、肾癌及血液系统的恶性肿瘤等均能产生此类物质。②极少数肿瘤如恶性淋巴瘤患者血中1， 25(OH)2D3显著升高。③与恶性肿瘤相关的细胞因子，恶性肿瘤及对肿瘤有反应的宿主细胞能够产生一些刺激破骨细胞活性的细胞因子如IL- 1、IL- 6和TNF。④实体肿瘤骨转移引起溶骨性破坏导致高钙血症。
       家族性低尿钙性高钙血症(FHH) 是由钙敏感受体基因发生灭活突变引起。患者24小时尿钙正常或降低，血钙轻度升高， 一般多无高血钙的临床表现。24小时尿钙测定是有用的鉴别方法。
       结节病和其他肉芽肿疾病可增加25(OH)D3 向1，25(OH)2D3 的转化， 造成维生素D相关性高钙血症。内分泌疾病包括甲状腺功能亢进、肾上腺功能减退症等及某些药物，如噻嗪类利尿剂、维生素A、D及锂剂等均可能引起高钙血症，应仔细排查。其它如制动(Paget 病) 、乳碱综合征等亦可引起高钙血症。
       2. 临床表现
       高钙血症的临床表现个体差别很大，可累及多个系统。症状的轻重程度与血中游离钙升高的程度和速度等有关。一般而言，当患者血清钙在2.6～3.0 mmol/L 时，患者常无症状或症状较轻微。但超过此范围便会出现明显症状，如①胃肠道表现：高血钙可引起厌食、恶心、呕吐、腹胀、便秘、全身软弱无力等。高血钙刺激胃黏膜， 使胃泌素分泌增加， 胃酸增高。 患者常有消化性溃疡。②肾脏表现：患者常有烦渴、多饮和多尿。高水平的尿钙、磷易形成尿路结石或肾实质钙盐沉着。③骨骼系统：早期仅有疼痛，长期患病可出现椎体压缩、骨骼畸形， 易发生病理性骨折。过高的PTH会引起纤维囊性骨炎， 远端指骨骨膜下吸收等。④中枢神经系统表现：主要有淡漠、性格改变、反应迟钝、记忆力减退、烦躁、失眠、情绪不稳定等。偶见明显的精神症状，如幻觉、狂躁，甚至昏迷。⑤神经肌肉系统和心血管系统：高血钙致神经肌肉激惹性降低，还可引起心悸、气短、心律失常及眼部病变(如角膜钙化及带状角膜炎) 等。恶性肿瘤引起的高钙血症尤以消化道、神经系统症状为突出。
       3. 诊断与鉴别诊断
       高钙血症的诊断需多次重复测定血钙，以排除实验室误差及血浆蛋白升高对钙测定值的影响。高钙血症一经确立， 应进行病因诊断。仔细询问病史， 包括临床表现和用药史等。由于PHPT是高钙血症最常见的原因之一，需在血钙测定同时测定全段PTH，若血PTH升高或正常，应考虑原发性或三发性甲状旁腺功能亢进症。如果PTH 测定值低， 则需仔细筛查恶性肿瘤。如无肿瘤依据， 则应考虑是否是结节病、内分泌疾病等其它少见原因。
       4. 治疗
       血钙低于3.0mmol/L时可暂不处理，当血钙高于3.5～4.0mmol/L时，需紧急处理。
      ( 1) 扩容、利尿等: 无论何种原因引起的高血钙， 均需首先使用生理盐水补充血容量。待血容量补足后，可使用呋塞米促进尿钙排泄， 同时防止细胞外液容量补充过多。由于噻嗪类利尿药可减少肾脏钙的排泄， 加重高血钙， 因此为绝对禁忌。
      ( 2) 抑制骨吸收：二膦酸盐可抑制破骨细胞的活性， 促进破骨细胞凋亡， 抑制骨吸收，可降低血钙， 减轻骨痛， 并抑制肿瘤在骨组织中的浸润。目前常用帕米膦酸钠30～60 mg或唑来膦酸 4mg 静脉点滴（必要时可重复应用），不良反应有一过性发热、肌痛， 偶有暂时性白细胞降低。
       降钙素具有抗骨质吸收和促进尿钙排出的双重作用，起效快， 但效果不如二膦酸盐显著。使用降钙素2～6 小时内血钙平均可下降0.5 mmol/L。常用剂量: 鲑鱼降钙素2～8 U/kg， 鳗鱼降钙素0.4～1.6 U/kg，皮下注射或肌肉注射， 每6～12 小时重复注射， 停药后24 小时内血钙回升。此药可与二膦酸盐合用，副作用主要有恶心、呕吐、腹痛、面色潮红、皮疹等。
     （3）糖皮质激素通常用于治疗血液系统肿瘤，如淋巴瘤和多发性骨髓瘤导致的高血钙， 也用于维生素D 和A 中毒或肉芽肿病导致的血钙升高。通常对实体瘤或PHPT引发的高血钙无效。
     （4）上述治疗无效的重症高钙患者，可行血透， 尤其肾功能不全引起的高钙危象， 可达到迅速降低血钙的目的。
       治疗高钙血症最根本的方法是去除病因。高钙危象纠正后，要针对病因进行治疗，并防止高钙血症危象的再发。PHPT的患者定位诊断后，行手术治疗。肿瘤相关性高钙应根据肿瘤的具体情况选择手术、放疗、化疗等。内分泌疾病等相关的高钙，在行相应治疗后可自行缓解。