滤泡淋巴瘤的发生、进展机制讨论

      早在1982年，研究发现约90%以上FL患者B细胞发育在Pre-B阶段时已经有t(14,18)异位，这被认为是FL发生的第一次打击(N Engl J Med. 1982 Nov 11;307(20):1231-6)。携带这一异位的部分B细胞经过淋巴结生发中心的进一步发育，将来成为肿瘤组成的奠基者细胞（follicular lymphoma-like cells ,FLLCs)，重要特征为BCL-6持续表达及AID活性。FLLCs由于过表达BCL-2，使其免于生发中心凋亡，从而离开生发中心，进入血液循环。这一理论的最好证明来源于骨髓移植供受者在移植后第7年，同时诊断具有遗传背景相同的FL(Cancer Discov. 2012 Jan; 2(1): 47–55)。需要指出的是：尽管FLLCs已经发生CSR，但其表面表达IgM（所谓的allelic paradox）。

       原位滤泡性瘤变（in situ follicular neoplasia,ISFN）、十二指肠型滤泡淋巴瘤（duodenal FL,DHL）、滤泡淋巴瘤部分累及（partial involvement by FL,PFL）是目前认为可能是FL发展的早期阶段。其中，未经治疗的PFL患者约半数以上均发展为FL。关于FL是否均经历ISFN、PFL过程目前仍不明确。

滤泡淋巴瘤发生的早期阶段

FL发生、发展的机制探讨：

1.表观遗传学改变：2014年，通过对10例FL诊断时及转化后的标本进行配对测序，发现表观调控基因（CREBBP, EZH2 and MLL2)）不仅在早期即出现突变，而且比例较高达80%；相反，MYD88和TNFAIP3等突变仅在转化后才获得（Nat Genet. 2014 Feb; 46(2): 176–181）。

KMT2D（即MLL2), CREBBP 和EP300功能缺失突变导致转录抑制（表现为H3K4me、H3K27ac下降）；EZH2功能获得突变导致转录激活（表现为H3K27me3增加）。

详细模式图：

表观遗传学调控失调的结果为：

2.异常激活的生存信号（BCL-2过表达仅是抵抗凋亡）：主要是持续激活的BCR信号，下游的通路 NF‑κB, MAPK 和PI3K–AKT。值得注意的是BTK突变在FL中的意义仍在探索中（BTK抑制剂在FL中的反应率较低）

3.免疫逃逸

之一：CREBBP突变导致MHC II表达下降(Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Mar 10;112(10):E1116-25)

之二：疱疹病毒进入中介体(herpesvirus entry mediator A,HVEM)正常情况下与淋巴细胞表面的BTLA(B and T lymphocytes attenuator)作用，提供抑制信号。HVEM缺失突变发生在半数以上的FL患者（Leukemia 26, 559–562）

参考文献：Nat Rev Cancer. 2018 Feb 9.