ASD还是Rett？To be or Not to Be?

ASD还是Rett？To be or Not to Be?

注：

本文同发我的专栏 http://i.dxy.cn/zhangheng1020/article/114，

所有患者信息均用化名或者代图，符合HIPAA 要求

几个月前来了一个特别可爱的两岁半的小女孩，脸圆圆的眼睛大大的就像一个手办娃娃，妈妈和姑姑带进来看病。普儿科医生怀疑是自闭症ASD送到这边的儿神内科来进一步检查。初次门诊检查发现这个孩子和一般的常见自闭症孩子很像，语言发育迟缓，两岁了还没有词汇表达能力。和家人也很少互动，喜欢音乐，有音乐的时候可以自己一个人可以手舞足蹈玩很久。有特征性的重复动作，反复的转手腕搓手指头，偶尔有错牙的行为。进一步检查发现她还有一些新的体征，到了两岁仍不会爬，可以扶东西战力但是无法无助力单独行走，要扶着东西才能站立和走。体检发现主要是平衡功能障碍，共济失调。腱反射未引出、肌力弱。家族史无异常，但是我注意到妈妈是正常人的体观，姑姑特别瘦，进一步问，孩子的父亲和他们兄弟姐妹都是特别瘦的体质。对于这个病人，医生先按照自闭症病处理，开始语言康复训练，手眼协调的职业技能康复训练和体能康复训练。同时医生也觉得这个孩子虽然符合自闭症的症状，但是也有一些需要进一步确诊的地方。因为这个孩子虽然有语言发育障碍，但是在用玩具交流沟通的时候，她会随着玩具跟随目光，和人有目光交流和表情互动。此外自闭症患者很少有同步伴有躯体发育障碍的。两岁还不会爬，这一定是医生需要关注的地方。

几个月过去了，女孩子快三岁了，妈妈和姑姑再一次来复诊。这次过来我注意到这个可爱的娃娃眼睛比一般孩子大一些，汗毛略重。但是和上一次比更瘦了，快三岁了，体重只有不到20 磅。脸还是圆圆肉乎乎的，大大的眼睛长长的睫毛。体能康复训练一周两次，孩子学会蹲了，也可以自己行走，但是停不下来。走路的姿势很奇怪，膝盖不会打弯，两脚张的很开叉着腿左右摇身体才能保持平衡走。语言康复训练没有任何进展，孩子还是没有任何词汇所以暂停下来。职业技能康复训练她可以抓住儿童勺子吃饭了。这几个月的检查结果，MRI结果轻度的皮质萎缩，血生化检查只有不特异性的血氨轻度增高。做EEG 发现睡眠中异常放电。复查两次均如此，确诊雷特综合征Rett Syndrome。

雷特综合征Rett Syndrome病人一般为女性。发病率为4.4/10万人，属于退化性的疾病。临床特征为女孩起病，呈进行性智力下降，孤独症行为，手的失用，刻板动作及共济失调。患有这种疾病的大多数患者都会有多种严重的残疾，并且一生都依赖他人的照顾。6个月到18个月大的患有此病的儿童都会表现出智力迟钝，不停的扭曲他们的手，会感到焦虑的情绪，而且常常会出现行动和呼气困难。虽然这种疾病的严重程度和发作时间因人而异，但由于患者清一色是女童，所以过去较为普遍的观点为MECP2基因突变所致X连锁显性遗传疾病。

这个孩子还要做很多后续检查，因为是退化性疾病，所以她的状况很可能是越来越差，现在发现孩子的视力听力也开始出现问题需要进一步检查。也需要做脑部的单光子发射计算机化断层显像（single photon emission computedtomography，SPECT）看一下脑部的代谢情况，同时全套DNA测序。

这样的疾病，其实诊断出来并不能治疗……花大精力检查出来，其实对病人或家属本身的意义何在？

目前孩子服用抗癫痫的药物对症治疗，家长很反感，医嘱遵从很差，说孩子没事睡觉很好干嘛吃精神类的药物？我们解释，她虽然看上去没事，但是睡眠中她的大脑一直在异常放电出于癫痫中，所以这就是为什么她的学习发育有障碍的缘故。所以服药虽然对可以观察到的症状没有直接改善，但是可以提高患儿大脑的认知学习能力。减缓甚至减轻她和同龄人发育迟缓发育障碍的问题。服用药物以后，孩子搓手的行为频率也确实明显减少了，也学会走路了。

雷特症的女孩比一般正常的女孩在睡眠或静止时，其新陈代谢率较低，相差23％，患者有高氨血症，2～3岁雷特综合症患儿的脑血流灌注类型相当于2～3个月的正常婴儿，病理结果示脑异常的程度与死亡时症状的严重性密切相关。SPECT 检查会告诉我们疾病的恶化（aggressive）程度，初步估算患者的剩余生存时间和未来的生存质量（这个检查是保险报销的）。

DNA 测序除了本身研究需要，主要是孩子的父母咨询二胎的异常风险。儿科神内给的意见是，先测完孩子的DNA 全套，看是哪里的问题，再测父母的DNA 等位位点看有无同样突变，再决定二胎的风险比率。

患者走了以后我想，孩子的父母都正常。但是父亲的姐姐和这个患儿有非常类似的外观。有些像手办娃娃。理论上说，若是X染色体伴性显性，父亲若是正常的表现型，那我们应该认为问题基因来自母亲对么？可是这个孩子的妈妈和孩子长的一点都不像。孩子的妈妈看上去和姑姑比正常多了。所以有没有可能这不是一个单基因遗传病而是有上下游基因的调控协同作用？此外我也很费解，这个若是X伴性显性遗传，那肯定是子一代的突变。爹妈正常，可以再要的。再次异常的几率是4.4/100000的平方-- 1.936e-9，但是从一个统计概率到孩子生下出问题，对于这个家庭就是100%。也不敢说第二个娃没问题。

进一步查找资料发现，因雷特综合症主要累及女性，过去较为普遍的观点为X连锁显性遗传，男性胚胎致死，并引入X染色体非随机失活的假设。但近来的研究不支持雷特综合症致病基因位于X染色体，双胎X染色体失活类型及单亲双体的研究提供了进一步的证据。

Migeon研究了三对单卵双胎患雷特综合症的女孩，两对有雷特综合症一致性，一对无雷特综合症一致性。结果显示，X染色体非随机失活发生于单卵双胎儿，但并不与雷特综合症类型相关。另外，患雷特综合症的单卵双胎绝大多数（11/12）的一致性表型，从未在其他已知为X连锁突变疾病的女性双胎中观察到，此亦为雷特综合症是否为X连锁的一个争论点。

2013年6月，科学家们阐明雷特综合症是由代码甲基-CpG-结合蛋白2(MECP2)基因突变引起的。在细胞中这种蛋白质调节许多其他基因的表达,MECP2基因已成为联系基因型与人类神经发育性疾病的重要转录抑制因子。研究MECP2基因的下游靶基因及其功能，将为揭开雷特综合症发病机制的谜团会提供重要帮助。但是，由于MECP2涉及面广，使科学家寻找可能的药物靶点研究进展不尽人意。

研究显示胆碱能神经元功能缺陷可能为初始因素，临床生化和神经病理资料表明，雷特综合症是一种神经发育性疾病，可能为婴儿早期细胞凋亡（Apoptosis）的异常或一些神经营养因子的缺乏，在生后最初几年影响最严重，因为此时正是树突增殖高峰和突触形成时期。

尽管MECP2蛋白早在1992年就已经被科学家发现，之后科学家通过雷特综合症小鼠模型展示，即使在疾病晚期，受损的大脑细胞也能恢复功能，这表明雷特综合症是可以治愈的。不过，此前人们还不了解雷特蛋白的功能。为此，科学家们开始检测雷特综合症患者体内的突变，希望鉴定MECP2蛋白中的关键区域。他们在错义突变的基础上，明确了2个关键区域。一是甲基结合域MBD，即MECP2 与甲基化DNA结合的位点，MECP2通过这一结合调控下游基因的表达。二是MECP2与 NCoR/SMRT结合的区域，该区域被研究人员称为NID（NCoR/SMRT Interaction Domain）， NCoR/SMRT是负责关闭基因的多蛋白复合体。MeCP2蛋白是甲基化结合蛋白家族中的主要成员之一，作为一种转录抑制因子，它在DNA甲基化调节基因转录过程中起着重要的作用。典型雷特综合症表现为一些体细胞生长障碍，但以神经系统异常为主。MeCP2蛋白是一种高丰度的染色质结合蛋白，广泛表达，但MECP2基因突变却仅引起神经系统特异的发育性疾病。利用基因敲除技术造成小鼠MECP2基因完全缺失或选择性脑组织缺失，均可出现与人类雷特综合症类似的表型，并且突出表现为中枢神经系统异常。这提示发育中的脑比其他组织更依赖MeCP2蛋白的转录抑制作用，推测致病机制为MECP2基因突变导致蛋白结构和功能异常，使胚胎发育时期应当转录静止的基因继续转录，而这种“转录噪音”对神经系统的生长和发育具有致病作用。

治疗
目前主要是对症治疗，控制癫痫症状。加强营养。康复训练保持患者功能。康复治疗的时候，明显感觉到这个孩子和一般的脑瘫孩子的区别。她没有主观想要和康复师配合游戏的主观需要。相反的，这些游戏是强迫她打断她的个人世界需要和外界互动的模式，所以小姑娘几乎马上觉得烦躁，情绪化的大哭，安抚效果也不好，然后开始不自主的搓牙，嘎吱吱的响个不停。只能长期漫长的康复训练逐渐提高她的耐受程度。

reference
http://www.nature.com/articles/ncomms10520 
http://blog.sciencenet.cn/blog-212210-910557.html
https://www.jci.org/articles/view/80323
http://www.nature.com/nature/journal/v542/n7641/full/nature21369.html 
http://hsci.harvard.edu/news/new-drug-target-rett-syndrome