【分享】新药介绍：镇吐药--阿瑞匹坦
发布于 2013-07-15 · 浏览 1266 · IP 浙江浙江
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1，5-HT3受体拮抗剂（如多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼）联合地塞米松预防急性CINV的效果显著，可使约70%的急性CINV得到缓解，但5-HT3受体拮抗剂对迟发性CINV的预防作用却十分有限。新近研究发现，可能增加心脏电活动异常的发生风险，2013新指南特别指出；
2，
不再推荐多拉司琼静脉用药；
3，FDA最近修改了昂丹司琼的说明书，删除单次剂量32 mg，限定在16 mg之内；
4，含5-HT3受体拮抗剂＋地塞米松＋阿瑞匹坦的三联方案被推荐用于预防急性CINV；
5，阿瑞匹坦的推荐剂量为：化疗前1小时口服125 mg（第1天），在第2和第3天早晨每天一次口服80 mg。
于世英
2013年第1版《美国国立综合癌症网络（NCCN）止吐指南》（以下简称2013版指南）已经发表，其更新内容包括：防治急性恶心呕吐，防治迟发性恶心呕吐，防治多日化疗所致恶心呕吐等。从新版指南可见，神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂频现于化疗所致恶心呕吐（CINV）的防治推荐。作为首个针对人类P物质/NK-1受体的一种选择性、高亲和力拮抗剂，阿瑞匹坦已成为近年来临床研究和实践的热点，并日益得到了NCCN指南和临床实践的肯定。
抗肿瘤药物的致吐风险分级
CINV是肿瘤患者在化疗过程中一种常见的不良反应。CINV降低患者对治疗的依从性、影响患者的生活质量及抗肿瘤治疗的效果。2013版指南将CINV分类为急性（发生在使用化疗药物后24 h内）、迟发性（发生于使用化疗药物24 h之后）和预期性（发生于下1个周期化疗开始之前）。化疗药物引起的CINV发生风险主要取决于所使用的化疗药物种类、剂量和用法等。
2013版指南根据静脉化疗药物的致吐强度分为4类：高度致吐风险药（＞90%的患者发生呕吐）、中度致吐风险药（30%~90%的患者发生呕吐）、低度致吐风险药（10%~30%的患者发生呕吐）和极低度致吐风险药（＜10%的患者发生呕吐）。
与2012版NCCN指南相比，2013版指南在以下几个方面进行了更新：①在高度致吐风险药中，将所有含顺铂的化疗都归为高致吐药物，并将蒽环类＋环磷酰胺（AC方案）归为高度致吐风险药，异环磷酰胺的剂量从≥10 g/m2调整为≥2 g/m2；②在低度致吐风险药中，新增了brentuximab vedotin（抗体共轭药物）和来那度胺；③在极低度致吐风险药中，新增了帕妥珠单抗和长春新碱。
CINV的发生机制及药物研发进展
CINV的发病机制复杂。目前认为神经递质及其受体在产生CINV反应的神经信号传导中发挥了重要作用。多巴胺、5-羟色胺（5-HT）和P物质是与CINV最为相关的3种神经递质，分别与相应的多巴胺受体2、5-HT3受体和NK-1受体结合，刺激化学受体触发区（CTZ）和呕吐中枢，诱发呕吐反应。基于CINV发病机制研究的进展，研究者研发出了多种不同药理作用的止吐药物，目前广泛应用的主要是5-HT3受体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂。
5-HT3受体拮抗剂（如多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼）一直是预防中、高度致吐风险药所致恶心呕吐的有效药物。多项大规模临床研究显示，5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松预防急性CINV的效果显著，可使约70%的急性CINV得到缓解，但5-HT3受体拮抗剂对迟发性CINV的预防作用却十分有限。而且，新近研究发现，5-HT3受体拮抗剂可能增加心脏电活动异常的发生风险如心电图（ECG）QT间期延长。虽然ECG改变是可逆的和无症状的，但有病例报道，异常的心脏电活动可导致潜在的致命心律失常，如尖端扭转型室性心动过速。2013版指南明确指出，5-HT3受体拮抗剂可能增加心电图QT间期延长及心律失常的风险。对于有心脏疾病、先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、心动过缓、ECG异常及同时服用其他可能导致QT间期延长药物的患者，建议在接受5-HT3受体拮抗剂治疗时常规进行ECG监测。NCCN不再推荐多拉司琼静脉用药。美国食品与药物管理局（FDA）最近修改了昂丹司琼的说明书，删除了静脉用药单次剂量32 mg，而将单次静脉用药最大剂量限定在16 mg之内。
随着对P物质和NK-1受体研究的深入，以阿瑞匹坦为代表的NK-1受体拮抗剂通过与NK-1受体结合达到阻滞P物质的作用，从而发挥预防CINV的作用。与其他致吐神经途径不同，阿瑞匹坦能维持长时间的中枢活性，有效抑制与致吐性化疗相关的急性和迟发性呕吐。多项临床研究已显示，在常规止吐方案基础上，联合应用阿瑞匹坦显著增强止吐疗效，在预防中、高度致吐性化疗方案所致急性或迟发性呕吐的疗效更佳。
目前，NK-1受体拮抗剂已得到2013版NCCN指南认可：对于接受高度致吐性化疗方案治疗的患者，含5-HT3受体拮抗剂＋地塞米松＋阿瑞匹坦的三联方案被推荐用于预防急性CINV；对于接受中度致吐性化疗方案治疗的患者，预防急性CINV也可推荐5-HT3受体拮抗剂＋地塞米松＋阿瑞匹坦的三联方案。
含阿瑞匹坦止吐方案显著提高防治呕吐疗效
2003年一项Ⅲ期临床研究已显示，对于接受高度致吐性化疗方案（顺铂≥70 mg/m2）治疗的患者，在标准止吐方案（昂丹司琼＋地塞米松）的基础上联合阿瑞匹坦显著改善急性（89%对78%，P＜0.001）和迟发性（75%对56%，P＜0.001）CINV的完全缓解率（CR）。2003年另一项针对高剂量顺铂治疗肿瘤患者的Ⅲ期临床研究得出了相似结果，显示昂丹司琼＋地塞米松＋阿瑞匹坦的三联方案对高度致吐性化疗方案所致的急性（83%对68%，P＜0.001）和迟发性（68%对47%，P＜0.001）CINV的CR率显著优于昂丹司琼＋地塞米松方案。2011年中国学者开展的一项前瞻性自身对照研究也显示，对接受高剂量顺铂（≥70 mg/m2）治疗的肿瘤患者，标准止吐方案（格拉司琼＋地塞米松）＋阿瑞匹坦对CINV的CR率（69%对57%，P=0.007）和无呕吐率（71%对57%，P=0.003）显著高于标准止吐方案组。由此可见，对于接受高度致吐性化疗方案治疗的患者，含阿瑞匹坦的三联止吐方案能有效预防化疗所致的恶性呕吐。
对于中度致吐性化疗方案所致CINV的预防，2005年一项随机Ⅲ期临床研究显示，标准止吐方案（昂丹司琼＋地塞米松）＋阿瑞匹坦的三联方案对化疗给药的120 h内呕吐的CR率显著优于标准止呕方案组（51%对43%，P=0.015）。另一项Ⅱ期临床研究也显示，对于接受中度致吐性化疗方案治疗的乳腺癌患者，帕洛诺司琼＋地塞米松＋阿瑞匹坦三联方案第1天治疗CINV的急性和迟发性CR率均较高，分别可达76%和66%。
由此可见，包含阿瑞匹坦的三联方案对接受高度或中度致吐性化疗方案治疗的患者均有良好的效果，可达到预防CINV的作用。阿瑞匹坦的推荐剂量为：化疗前1小时口服125 mg（第1天），在第2和第3天早晨每天一次口服80 mg。
■小结
综上所述，2013版NCCN指南对基于根据不同化疗药物或方案的致吐风险选择不同止吐预防给药给出了明确建议。阿瑞匹坦作为NK-1受体拮抗剂的代表药物，自2003年获FDA批准上市以来，为防止CINV提供了强有力的武器，有效地提高了急性和迟发性CINV的止吐效果。2013版指南明确推荐含阿瑞匹坦的止呕方案用于预防中度或高度致吐风险药物或方案所致的呕吐。[5921001] （华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心于世英）
最后编辑于 2013-07-16 · 浏览 1266
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