注射给药过程中药物的稳定性和配伍

最近在看人卫版的《注射药物应用手册》，虽然是本老书，03年的。但是觉得里面讲的药物稳定和配伍方面的内容很全面，也很实用，对自己的工作启发很大，特地摘录出来，内容比较多，供以后慢慢参透。

注射给药过程中药物的稳定性和配伍

患者接受药物治疗时，药物的稳定性和配伍情况是影响给药剂量是否准确的重要因素。药物稳定性差或存在配伍禁忌直接影响药物的疗效与安全性。

药物的失活降解（药物的不稳定性）是连续的、不可逆的化学反应的结果，产生了结构完全不同的生成物（如降解产物），这些生成物通常无药理活性或有较大的毒性。有效期、保质期、保存时间等指标可用来描述药物的稳定性。有效期指药物出厂后处于密封状态下的可用期限，保存时间则指药物溶解、稀释后可保存的时间，保质期则包含以上两种含义。这些指标由药物的稳定性、配伍禁忌和其他因素（如药物是否保持无菌）决定。某种程度上讲，以上指标均为药物保持90%以上活性且处于适用状态的时间。注射用药物配制或配伍后，药物溶液总体性状发生改变，主药分散状态、载体溶媒、注射剂辅料浓度改变、溶液pH、氧、温度、光照、酶、配伍药物、给药容器等因素均可能对药物的稳定性产生影响。现对注射药物的稳定性与配伍相关知识介绍如下。

常见配伍禁忌的分类

配伍禁忌通常指发生外观可见或可测定的理化现象，如浓度相关的沉淀、酸碱中和反应造成的外观改变或pH改变等。尽管所有配伍禁忌均以化学反应为基础，人们仍习惯将其分为物理配伍禁忌与化学配伍禁忌。

物理配伍禁忌

药物混合后，发生沉淀、浑浊（透明度降低）、变色、粘度变化、产生气体、不可混匀的液体分层现象，通常称为物理配伍禁忌，更准确地应称为外观配伍禁忌。物理配伍禁忌多于药物溶解度改变、药物与容器材料相互作用相关，而药物分子结构本身发生变化较为少见。

一、药物溶解度变化引起的沉淀或浑浊

药物在溶液中浓度低于饱和浓度时不会析出沉淀，当浓度高于饱和浓度时，也不一定马上出现沉淀，出现沉淀的时间变化很大，常不可预测。例如，甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、依托泊苷、替尼泊苷等药物发生沉淀的时间变化很大。

1、潜溶剂浓度变化改变药物浓度

水溶性差的药物制成注射剂时常加入可与水互溶的潜溶剂，如乙醇、丙二醇、聚乙二醇，使用混合溶剂的药物包括地高辛、苯妥英钠、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、依托泊苷、替尼泊苷等。

使用潜溶剂的制剂配伍发生沉淀的典型例子是地西泮。地西泮注射液的浓度为5mg/ml，每毫升药液中含丙二醇40%，乙醇10%，苯甲醇1.5%，水适量。当地西泮注射液被稀释至某种程度时会发生沉淀，进一步稀释使地西泮低于饱和浓度，混合液变为澄清。有报道认为稀释比为1:1-1:10时会发生肉眼可见的沉淀，1:15稀释时变为浑浊，1:20稀释时6-8小时发生沉淀，当稀释比值为1:40-1:100时，混合液24小时内保持澄清。类似现象在甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、地高辛、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇等药物也有出现。

2、溶液pH值改变药物溶解度

弱酸、弱碱性药物，其溶解度直接受pH值影响。与药物解离常数一起，pH影响药物的解离度和溶解度。弱酸性药物通过升高pH值使溶解度达到要求，常见的药物有巴比妥类、苯妥英钠、甲氨蝶呤、巯嘌呤等，这些药物的注射液pH均较高，以获得足够的溶解度，当溶液pH降低至一定程度时即会产生沉淀，巴比妥类药物与酸性药物混合产生沉淀即是例子。相同道理，弱酸性药物在碱性介质中也会产生沉淀。

3、药物混合后生成难溶性盐或其他不溶性化合物

药物混合后发生沉淀的另一个原因是产生难溶性盐，常见的例子是钙盐与磷酸盐混合产生沉淀。在配制静脉高营养注射液的过程中，尽管人们通过钙盐溶解度曲线等方法预防沉淀的发生，但实际操作中诸多因素使钙盐的配伍显得非常复杂。这些因素包括钙盐的浓度与类型、磷酸盐浓度、氨基酸浓度与组分、葡萄糖浓度、温度、pH、其他输液成分、混合顺序等，这些因素使得预测是否发生钙盐沉淀很困难，存在下列情况易发生沉淀：钙离子浓度、磷酸盐浓度较高、pH值升高、氨基酸浓度降低、温度升高、先于磷酸盐前加入钙盐、配制后放置较长时间、输液速度慢、使用氯化钙等。

大分子有机阴阳离子也可形成沉淀或不溶性化合物，例如，肝素钠与氨基糖苷类抗生素间的相互作用，肝素钠与庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星混合后均可能产生沉淀，肝素与阳离子药物形成的盐在水中相对不溶，是否发生沉淀，取决于混合药物、生成物的浓度，当药物浓度高时，会发生沉淀，充分稀释后混合则不会发生沉淀，即使在浓度较低的溶液，混合时由于局部浓度过高也会产生短暂的沉淀，充分混合后则沉淀消失。

二、吸附现象

吸附现象也是物理配伍禁忌的一种，密闭容器中，药物可被容器、输液器、注射器、过滤器表面所吸附，或进入容器材料基质中，可与容器发生吸附现象的药物包括硝酸甘油、地西泮、华法林、维生素A、放线菌素D和胰岛素等。

药物吸附于容器表面是药物分子功能基团与容器表面结合点相互作用的结果。玻璃容器的表面经处理后可阻断极性硅醇基的吸附作用，但硅烷化处理不能阻断非极性疏水基团的吸附作用。塑料容器、输液器、注射器、过滤器的表面也可以吸附药物。剂量大、浓度高的药物将吸附点饱和后只损失小部分药物，而药物被吸附对给药剂量低、浓度低的药物的给药剂量的准确性和疗效影响很大。测定体液内药物浓度时，体液中的药物若被容器所吸附，可显著影响测定值的准确性，较典型的例子有阿霉素、米托蒽醌等药物。

药物可被吸附进入塑料容器、输液器的基质中，容器材料为聚氯乙烯时，脂溶性药物尤其容易发生。PVC材料为增加柔韧度常混入大量邻苯二甲酸盐增塑剂，脂溶性药物可由溶液中转移进入塑料中的增塑剂中。不含邻苯二甲酸盐类增塑剂或其含量低的塑料材料，如聚乙烯、聚丙烯、则较少吸附或不吸附脂溶性药物，硝酸甘油、脂肪乳注射液所用较特殊的给药容器或输液器则用此类材料制成。

另一方面，邻苯二甲酸盐增塑剂也可被溶入药物溶液中，制剂中大量的有机潜溶剂、表面活性剂可增强其溶出，如紫杉醇。

三、其他物理配伍禁忌

其他物理配伍禁忌包括盐析、形成螯合物、变色和产生气体。

药物的盐析是指非电解质和弱水化有机离子溶液中加入强电解质溶液，如钠、钾、钙盐等，药物水溶性降低而析出沉淀，非离子性有机药物分子，如地西泮、盐酸氯丙嗪加入强电解质即可此处沉淀，影响因素有药物与盐的浓度、温度与pH。

螯合作用是物理禁忌的另一种现象，四环素与铝离子、钙离子、铁离子、镁离子在一定pH和条件下形成不溶性螯合物。两性霉素B、葡庚糖酸红霉素与注射用水中的防腐剂形成难溶性化合物。

变色多是药物分子结构改变的结果。拟交感胺类药物、蒽环类抗生素（阿霉素、柔红霉素）、安丫啶、四环素与碱性药物混合（如氨茶碱、更昔洛韦）后化学降解为有色产物，外观发生变色。

产生气体也是化学反应的结果，多由碳酸盐。碳酸氢盐与酸性药物作用产生。除碳酸氢钠注射液外，头孢类抗生素，如头孢噻吩钠、头孢拉定、头孢孟多酯钠、头孢他啶制剂中均含碳酸氢钠、碳酸钠成分，头孢孟多酯钠、头孢他啶在溶解时也产生气体。

化学配伍禁忌

    变色与产生气体均为药物混合后发生化学反应的结果，由于混合物外观发生了变化而较易被发现。然而，大多数化学配伍禁忌发生时药物分子结构出现了变化，外观却观察不到变化，较易被忽略。

一、药物降解途径

1、水解作用

水解作用是不稳定的化学键在水分子的作用下断裂，造成分子结构改变，是造成药物稳定性差的主要原因。易水解的基团包括羧酸酯、磷酸酯、酰胺、内酰胺、亚胺。脂类药物，碳原子与氧离子之间的共价键断裂。羧酸酯水解为醇和羧酸，酰胺水解为羧酸和亚胺。氢离子与氢氧根离子催化脂类水解。磷酸酯，如氢化可的松磷酸钠，酸性环境下易水解。亚胺（如地西泮）、肟类药物（如碘磷定）在酸性环境中不稳定，在碱性环境中也可发生水解。

2、氧化还原反应

氧化还原反应是药物分子发生了电子得失或键的改变。大多数药物均有还原性基团。空气中的氧是造成药物不稳定的重要因素，易被氧化的药物包括甾体类药物、三环类药物、儿茶酚胺类药物。自动氧化是指药物与氧气发生的自发氧化反应。酚类药物（如拟交感胺）可在中性或碱性条件下发生氧化，pH低于4时反应速度相对缓慢。但是，即使是小部分药物氧化即可使药物的外观颜色显著变化，主要生成物是肾上腺色素。为控制氧化进程，制剂过程中要避免使用氧化剂，调节pH，加入螯合剂（EDTA），或加入亚硫酸氢钠、维生素C等。

药物失活过程中还原反应相对少见，例如，β-内酰胺类抗生素可转化为醛类化合物，顺铂可被注射器针头中的铝还原为铂产生沉淀。

3、光解作用

在光的作用下，药物被氧化或还原，药物分子获得光子能量后，发生化学结构的变化，反应途径是多样的，但总的结果是光能转化为化学能，产生新的化合物。很多药物可发生光解反应，如两性霉素B、呋塞米、达卡巴嗪、阿霉素、硝普钠和维生素A。光解作用的反应速度与照射光线的波长和强度相关，易发生光解的药物保存、给药时应避光。

4、外消旋化和差向异构化

分子中存在不对称碳原子的药物，若不同异构体药理活性不同，异构体体内的转化，将造成药理强度的改变。如肾上腺素，1-异构体的活性是d-异构体的15倍。药物分子中具有多个不对称原子，发生类似变化称为差向异构化。

二、影响药物化学降解速率的因素

影响药物化学降解速率最重要的因素包括溶液pH、温度、药物浓度、光照强度、溶液离子强度。

1、溶液pH

pH影响药物溶解度的同时也影响其降解速度。pH过高或过低时，氢离子、氢氧根离子均有可能催化药物的降解反应，pH接近中性范围时降解速度通常是缓慢的。pH对药物溶解度、稳定性的影响，往往决定了药物制剂的pH，制剂通常采用缓冲系统以控制pH的变化。多数药物在pH=4-8时，可在使用时间内保持稳定，但部分药物制剂的pH过高过低，常使配伍药物迅速失活，在混合药物前应充分估计制剂pH的不同，避免药物与药物间、药物与容器间、药物与给药工具间的配伍禁忌。

2、温度

对大多数药物而言，通过稳定升高10℃，灭活降解反应速率增加2-5倍、而某些药物的灭活速度却不受此规律作用，降低温度反而加快其降解速度。如氨苄西林钠，温度由27℃逐步降至0℃时，降解速度逐步减慢，温度进一步降低时，溶液转为固体，氨苄西林钠在晶体间浓缩，自身催化的水解反应使降解速度加快。

温度对药物灭活反应的影响是极其复杂的，如温度升高，溶媒蒸发、药物浓缩、湿度变化均可影响药物灭活速度，同时温度升高，湿度与氧分压均会改变，也会影响灭活速度。温度也会对药物降解途径产生影响，如多肽类药物稳定低时以水解氧化的方式失活，温度高时以变性方式失活。酶催化的降解反应是温度依赖型的，但温度升高时酶会失活，药物稳定性反而增强。

温度是影响药物稳定性和给药方法的重要因素。临床实践中，药物可能冰冻或冷藏保存（-20℃-4℃），给药时需升至室温（22℃-25℃）后给药，便携式输液泵可靠在体旁，使药液温度升至30-36℃，植入式输液泵药物温度接近37℃，所以应充分估计药物在不同稳定下的稳定性，以确保准确的给药剂量。

3、其他影响因素

药物浓度增加后药物灭活速度通常增加，存在自动催化现象或降解受pH-缓冲液影响的药物，浓度增加时均降解加速。某些药物浓度增高时，灭活速度降低，如儿茶酚胺的自动氧化。氨茶碱存在的条件下，萘夫西林浓度升高，水解速度减慢，可能的原因是萘夫西林浓度升高，缓冲了氨茶碱过高的pH，从而水解减慢。浓度对灭活速度的影响，在高浓度给药时的意义重大。

对于光降解药物，光照对降解速度影响非常大，如硝普钠。

离子强度对降解速度的影响，不同药物是不同的。如氯化钠浓度增加时，离子强度增强，受氢离子催化降解的、带正电荷的药物降解加快、受氢氧根离子催化的带正电荷的药物，降解速度则减慢。若药物为中性分子，离子强度不会影响其灭活速度。

给药方法、给药系统对药物稳定性的影响

诸多因素影响药物的稳定性和配伍结果。给药技术在给药过程中发挥重要的作用。给药方法将影响药物降解程度与途径，从另一角度讲，药物的稳定性与配伍情况也将影响给药方法的选择。

静脉滴注时，常将药物稀释于大体积载体输液中给予，一种或数种药物混合于一种溶媒中，药物的稳定性与配伍情况的意义显得非常重要。典型的例子是静脉营养液的混合配制，多种药物被混合到了一起，药物接触时间长，暴露于室温与光线照射下，发生理化配伍禁忌的可能性较大。

静脉注射、肌内注射或皮下注射时，药物通过注射器给予，混合在一起的药物浓度较高，发生配伍反应的可能性较大。使用注射器给药时混合的药物接触时间短，通过不过数分钟，但注射器泵的使用使药物保存在注射器中的时间大大加长，甚至长达数天，必须考虑药物稳定性、配伍情况带来的问题。

双腔管输液器（Y型输液器）的使用越来越普通，常可避免药物稳定性带来的配伍问题，药物混合、接触的时间在15分钟左右，通常不超过60分钟，只要药物间无配伍禁忌、通常可通过双腔管输液器给药，甚至部分不能在大体积溶媒中混合的药物也可通过过这种方法给药。少数混合极不稳定的药物不可使用双腔管输液器同时给药。

注射用药物混合的一般原则

输液除直接用作补充体液、电解质、营养物质、纠正体液酸碱平衡等用途外，更多地用作其他注射用药物的载体溶媒。除高浓度电解质、氨基酸、脂肪乳注射液一般不与其他药物混合（静脉高营养外）外，普通输液中也不提倡加入多种药物。输液中混合多种药物可能会带来很多问题，例如发生药物配伍禁忌、液体渗透压的改变、不同药物随同一液体进入体内给药速度不一致等。根据临床需要，输液若需加入其他注射用药物，最好只加入一种，若患者需给予多种注射用药物，最好通过其他液路给予，或者在一组药物给完后再给予另一组药物，或者通过双腔管同时给予数种药物，多种注射用药物混合在一起给药必须谨慎采用。

一、注射用药物配伍使用应注意的问题

1、注意可能发生的注射药物配伍理化变化并了解引起这些变化的因素。

2、正确判断药物配伍理化变化，除显而易见的外观配伍禁忌外，还应注意药物化学降解等外观无明显变化的配伍禁忌，通过通常情况下，配伍药物的pH值接近时混合后稳定性较好。

3、药物配伍后的浓度是否能达到药物治疗要求，是否会发生毒性反应。某些药物过度稀释后给药会降低疗效、影响体液平衡，给药浓度过高又会引起局部刺激和组织损伤，更为严重的是容易发生给药速度失控。

4、避免有害的药动学、药效学相互作用。

二、防止发生配伍禁忌的注射药物配伍操作原则

为了防止药物配伍禁忌的发生，除对药物性质、已报道的注射药物配伍资料、影响药物稳定性的因素有深入了解外，还应遵守下列原则。

1、根据药物性质选择适宜的载体溶媒。

2、在药物配伍过程中，混合时一次只加一种药物到输液中，充分混匀后，检查有无可见的配伍禁忌，若无可见变化，再加入另一种注射药物，重复相同的检查和操作。

3、两种药物在同一输液中配伍时，应先加浓度较高者，后加浓度较低者，以降低发生反应的速度。

4、有色的注射用药物应最后加入，以防有细小沉淀不易被发现。

5、注射用药物配制结束后应尽快使用，以缩短药物间的反应时间。

    注射用药物配制工作中，已公开报道的药物配伍资料应作为理论上的参考，药物混合后是否可以使用，应以实际操作中的配伍结果为依据。若现在资料报道药物间存在理化配伍禁忌，工作中应避免这些药物的混合使用，若资料报道药物间无配伍禁忌，实际操作中也不能因此而放松对混合后药物溶液的检查。