【分享】新药介绍：依折麦布联合他汀
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2020-07-14
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入84， 叙事药学-总76）-辛老师- 管理类—文献--目录（72）（771-780）776
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此文与2013年浙江省医院药学会议卫星会，浙江医院心内科主任报告同一精神
大剂量他汀治疗之“伤”如何避免？
联合治疗：降脂疗效与安全性兼顾之选
南京医科大学附属第一医院 王连生
1，LDL-C达标始终是“硬道理”
王连生，心血管内科教授、主任医师、硕士研究生导师。南京市中西医结合学会副理事长，中华医学会全科医学分会青年副主任委员，国家自然科学基金项目评审专家。
LDL-C是降脂治疗的首要靶点人类对胆固醇的探索已历经百年，虽然血脂管理指南不断推陈出新，但低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）仍然具有无可比拟的降脂治疗首要靶点地位。这不仅源于LDL-C水平升高所造成的心血管危害，更得益于干预LDL-C带来的心血管获益。正如胆固醇治疗试验协作组（CTT）荟萃分析结果所显示的那样，LDL-C每降低1 mmol/L，冠心病死亡风险降低20%，其他心源性死亡风险降低11%，全因死亡风险降低10%。
LDL-C治疗目标日趋严格随着证据的不断积累，国内外血脂异常管理指南逐渐引入了危险分层和个体化治疗理念，并将高危/极高危人群的LDL-C治疗目标逐渐严格限制，这一变化趋势在《2011欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）血脂异常管理指南》中可见一斑。该指南将罹患确认的心血管疾病、1型/2型糖尿病合并靶器官损害、中度慢性肾脏疾病患者、SCORE评分≥10%的人群归为极高危，并将此类人群的LDL-C治疗目标定为＜70 mg/dl和（或）LDL-C下降≥50%。日趋严格的LDL-C治疗目标为降脂治疗带来了更多挑战。
LDL-C降幅与绝对数值同样重要 2011 ESC/EAS指南的另一亮点在于将LDL-C降幅（≥50%）纳入治疗目标，并与LDL-C绝对值并驾齐驱。这一更新源于近十年内相继发表的数项试验（REVERSAL、SPARCL和JUPITER 试验），这些试验结果均证实，只有LDL-C 相对降幅大于50%时，心血管获益才能出现。
2，大剂量他汀并非LDL-C达标优选
常规剂量他汀疗效受制于“6规则”自1987年首个他汀类药物获得美国食品与药物管理局（FDA）批准上市以来，他汀在降脂治疗中的基石地位已毋庸置疑。然而，他汀疗效的局限性也是不容回避的事实。当剂量倍增时，他汀降低LDL-C的效果并不加倍，仅呈现约6%的额外增长，即他汀治疗“6规则”。这一规则使得绝大部分常规剂量他汀在强化治疗时陷入了“英雄无用武之地”的窘境，也成为了高危、极高危患者LDL-C达标率低的原因之一。
大剂量他汀影响糖代谢证据较确凿出于对LDL-C达标的要求，大剂量他汀成为了强化治疗的手段之一，但临床试验及个例报告显示，他汀（尤其是大剂量他汀）可引起患者血糖异常，表现为空腹血糖水平升高、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病以及糖尿病血糖控制恶化等。有关瑞舒伐他汀的一项临床试验（JUPITER）结果显示，与接受安慰剂治疗的患者相比，瑞舒伐他汀治疗组患者中报告的糖尿病增加了27%。涉及普伐他汀和阿托伐他汀的临床试验（PROVE-IT TIMI 22）发现，大剂量阿托伐他汀与血糖控制恶化有关。2011年发表的一项荟萃分析（JAMA 2011, 305: 2556）纳入5项有关他汀治疗的随机对照研究（包括32752例基线无糖尿病的受试者，平均随访4.9年），结果显示，大剂量强化他汀治疗较中等剂量他汀治疗增加新发糖尿病风险12%。在大量证据面前，欧盟和美国药品监管部门最终得出了相似的结论，认为他汀使用与新发糖尿病、糖化血红蛋白和（或）空腹血糖水平升高存在较明确的相关性。国家食品药品监督管理总局（CFDA）也在2012年12月14日发布药品不良反应信息通报，进一步警示了他汀对糖代谢的不良影响。
大剂量他汀或增加出血性卒中风险2006年发表于《新英格兰医学杂志》的SPARCL研究（N Engl J Med 2006, 355: 549）首次证实了他汀在缺血性卒中二级预防中的作用，但同时提示大剂量阿托伐他汀（80 mg/d）较安慰剂显著增加出血性卒中发生风险66%（P=0.03）。2008年发表了一项涉及CARE、LIPID、HPS和SPARCL等4项试验的荟萃分析（Stroke 2008, 39: 297），其中HPS和SPARCL试验收集了关于出血性卒中的信息，涉及8011例患者（包括4008例治疗组和4003例对照组患者），结果显示，他汀治疗显著增加出血性卒中风险[汇总的相对风险=1.73，95%可信区间（ CI）为1.19~2.50]，除外SPARCL试验中有出血性卒中病史的患者后，结果仍提示他汀治疗组患者的出血性卒中风险显著升高（汇总的相对风险=1.33，95% CI为1.03~1.73）。尽管他汀应用中出现出血性卒中的风险并不十分确定，相关危险因素也未完全了解，但根据现有证据，既往有出血性卒中病史的患者仍应谨慎使用他汀。
3，联合治疗在降脂治疗中的价值
3，1，依折麦布联合他汀实现双重抑制胆固醇他汀通过抑制羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶来减少肝脏内源性胆固醇的合成，依折麦布则作用于小肠绒毛刷状缘的胆固醇转运蛋白NPC1L1来选择性抑制肠道胆固醇吸收达50%以上。若依折麦布和他汀分别单独给药，依折麦布抑制胆固醇吸收后，肝脏和小肠合成胆固醇会出现代偿性增加，而使用大剂量强效他汀抑制胆固醇合成也可能导致胆固醇吸收的代偿性增加，并改变涉及小肠胆固醇转运蛋白的基因表达（NPC1L1表达升高）。从理论上而言，依折麦布与他汀联合应用，能够从吸收与合成两方面对胆固醇进入血液的途径进行“分兵围堵”，从而更有效实现降低胆固醇的目的（图1）。
3，2，依折麦布联合他汀疗效确切、助力达标多项研究结果表明，以依折麦布/辛伐他汀为代表的联合治疗可显著升高LDL-C降幅，有助于LDL-C达标。一项多中心、随机、双盲对照研究（Curr Med Res Opin 2006, 22: 2041）纳入2959例高胆固醇血症患者，分别给予依折麦布/辛伐他汀或瑞舒伐他汀治疗6周，结果提示依折麦布/辛伐他汀组LDL-C较基线水平下降51.5%，优于瑞舒伐他汀10 mg的疗效（45.8%），且LDL-C达标率也显著升高。依折麦布/辛伐他汀对比阿托伐他汀（VYVA）研究（Am Heart J 2005, 149: 464）纳入1902例高胆固醇血症患者，结果显示，依折麦布/辛伐他汀治疗6周能将基线LDL-C水平降低达50.6%，优于阿托伐他汀20 mg（43.7%）和40 mg（48.3%）的疗效，并有助于提高LDL-C达标率（图2）。在65岁以上老年人（合并极高危或高危冠心病风险）中开展的VYTELD研究同样显示出依折麦布/辛伐他汀强效降脂的效果，患者服药12周后的LDL-C较基线水平下降54%，降幅和达标率显著高于阿托伐他汀20 mg和40 mg（Am J Cardiol 2010, 106: 1255)。
3，3，常规剂量联合、安全性佳由于依折麦布/辛伐他汀采用10 mg依折麦布与20 mg辛伐他汀的常规剂量联合，故具有良好的安全性。前文提到的VYVA研究显示，患者服用依折麦布/辛伐他汀后发生肝酶和肌酶异常的比例显著低于阿托伐他汀。未达标患者联合治疗与换用更强效他汀的疗效比较（IN-CROSS）研究也证实，依折麦布/辛伐他汀具有良好的安全性（Int J Clin Prac 2009, 63: 547）。更值得一提的是，一项纳入9720例受试者、中位随访4.9年的随机对照试验（SHARP）结果证实，慢性肾脏疾病患者也能放心接受依折麦布/辛伐他汀治疗，该药引发的不良事件（肝脏损害、肌肉损害和胆道事件）发生率与安慰剂组无显著差异。
■总结
综上所述，对于极高危患者而言，日趋严格的LDL-C治疗目标对降脂治疗提出了新的挑战。大剂量他汀降脂效果有限，还可能导致糖代谢异常和出血性卒中，所以并非LDL-C达标的优化选择。依折麦布联合他汀治疗能从机制上实现胆固醇吸收与合成的双重抑制，其疗效和安全性已被多项研究所证实，并有助于提高LDL-C达标率，是疗效与安全性兼顾之选。[6012001]
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