综述：结缔组织生长因子在肾纤维化研究中的进展
发布于 2003-06-29 · 浏览 3469 · IP 广东广东
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结缔组织生长因子在肾纤维化研究中的进展
[摘要] 结缔组织生长因子是一种富含半胱氨酸的分泌性多肽，主要具有促进成纤维细胞增殖，促进细胞外基质形成等生物学作用，可能为转化生长因子-β部分生物学活性的下游介质。在多种增生性和纤维化肾脏疾病和动物模型中起重要作用，提示可能是各种纤维化病变的最终共同通路。
[关键词] 结缔组织生长因子；纤维化
肾小球硬化和肾间质纤维化是各种病因肾脏疾病慢性进展的最终共同结局，因此寻找肾纤维化的促发因子和干预肾纤维化的进程成为肾脏病研究的重要领域。在众多的肾纤维化促发因子中，目前研究最多的是转化生长因子-β（TGF-β），它既可以促进细胞外基质（ECM）的合成和分泌，抑制ECM的降解，还能够诱导肾间质肌成纤维细胞的聚集。虽然认为TGF-β是促肾间质纤维化最重要的细胞因子之一，但它作用的靶细胞多、效应复杂，完全阻断其表达或活性后果难以预料[1]。近年来发现TGF-β的下游效应因子之一 — 结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）可能在肾纤维化的发生中起着非常重要的作用。
1 CTGF简介
1 .1 结构
CTGF基因结构包括5个外显子和4个内含子，5’端包含了一些保守的调节元件以及一个特异的TGF-β反应元件。其蛋白是一种富含半胱氨酸的分泌性多肽，由349个氨基酸残基构成，其中含有38个高度保守的半胱氨酸残基，分子量约为36-38kDa，属于一个立早基因 (immediate early gene) 家族----CCN家族（即CTGF，Cyr61,Nov）中的一员，具有CCN家族成员的4个特征性的蛋白结构区域[2]。
1．2 CTGF的生物学活性及在体内的分布
CTGF在体外具有多种生物学活性。对一些细胞起促有丝分裂、趋化、刺激凋亡或者调节血管形成的作用，能够促进NRK成纤维细胞和肾系膜细胞分泌α1Ⅰ型、Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白，上调α5整合素的mRNA水平，表明该因子可能对细胞外基质的产生具有作用 。
已经发现CTGF在多种人体组织中有表达，包括心脏、脑、胰腺、肺、肝、肌肉、肾脏、胎盘和人体的各种体液中。正常人血清CTGF浓度低于28ng/ml, 最
近的研究认为血清CTGF水平可以反映系统性硬化疾病皮肤纤维化程度 [3] 。推论检测CTGF水平可能对疾病的诊断或预后具有提示作用。
1．3 CTGF作用的调节
CTGF如何作用于细胞发挥功能的机制还不清楚，其作用受多种因子的调节。Grotendorst等[4]发现在CTGF启动子-157至-145核苷酸序列中存在TGF-β作用元件，在转录环节调控CTGF基因表达，这一元件的点突变可以使TGF-β完全丧失对CTGF的诱导功能。TGF-β能够诱导CTGF的生成，并且二者具有许多共同的生物学功能，于是提出CTGF可能是TGF-β许多生物学功能的下游介质这一假设。用抗CTGF抗体能够阻断TGF-β的效应，更进一步支持该假设。但TGF-β的多种生物学活性并不与CTGF完全一致，TGF-β的一些作用，如抑制上皮细胞生长的作用，CTGF则不具有。对于不同的细胞，二者的作用可能也不一致[5]。研究认为[6]，对于肾系膜细胞，CTGF和TGF-β都能表现出相似的刺激胶原产生的能力；而对肾小管上皮细胞，CTGF不能刺激Ⅳ型胶原的产生，反而轻微降低其表达水平。二者的作用既有重叠又有不同，即使相似的生物学活性，TGF-β的效应也不一定由CTGF来介导。有研究表明，损伤引起的肾上皮细胞表达CTGF，并不伴有TGF-β表达的增加[7]。其它如血小板源性生长因子（PDGF）、上皮生长因子（EGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）也能刺激成纤维细胞表达CTGF基因，而与TGF-β对这些细胞的作用相比较，这些细胞因子对CTGF转录的刺激不够强烈，并且不能引起CTGF蛋白水平的增加。最近有学者研究TGF-β与CTGF之间的信号通路，肾系膜细胞中涉及SMADs,以及ras/MEK/ERK等[8-10] 。
对CTGF表达起负调控的因素有：肿瘤坏死因子（TNFа）、环腺苷酸（cAMP）和一氧化氮（NO）抑制CTGF mRNA的转录[11] 。
2 CTGF与肾纤维化
虽然CTGF存在于多种人体组织，但在肾脏的含量最为丰富。正常肾组织中，原位杂交的结果发现脏层、壁层上皮细胞，小球和小管周围的一些间质细胞，小管周围毛细血管的内皮细胞，以及少量成纤维细胞有微弱的CTGFmRNA表达[12]。
2.1 肾活检
Ito等[13]对65例肾活检标本进行原位杂交，结果表明各种病因所致增生、硬化性肾小球病变，CTGF表达上调；在慢性肾小管间质损害区域，CTGF共表达于ɑ-SMA阳性细胞，并与病变程度呈正相关，提示CTGF可能参与肾纤维化改变。通过与CD68双染，发现与PDGF和TGF-β不同，CTGF似乎仅表达于肾固有细胞。肾病综合征微小病变（MCNS），特发性的膜性肾病（MN），急性感染后肾小球肾炎，这些病变中CTGF仅轻微升高或者保持正常。各种与细胞增殖和基质沉积相关的炎症性肾小球和小管间质病变，包括IgA肾病（IgAN），慢性移植排斥（CTR），新月体性肾小球肾炎（CGN），局灶性肾小球硬化（FGS），Ⅳ型狼疮性肾炎（LN），膜增殖性肾小球肾炎（MPGN），CTGFmRNA的表达都增加。系膜增生明显的病变，如IgAN，糖尿病肾病（DN），弥漫性LN的肾小球病变，CTGF呈高度表达。在小管间质中，CTR和与肾小球疾病相关的小管间质病变的患者，CTGFmRNA表达显著增高，并且表达局限于α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）阳性的细胞（即肌成纤维细胞）和小球周围的纤维化病变。没有纤维化的病变如MCNS，FCS和MN，小管间质区域也很少有CTGF阳性细胞。肾血管病损中，CTGF在平滑肌细胞和内皮细胞表达增多。CTGF阳性的细胞数与慢性间质的损害呈正比。
国内赵青等[14]选择不同类型原发性肾小球肾炎42例，发现肾小管上皮细胞是间质CTGF的主要来源，CTGF的表达与TGF-β1、FN、Ⅳ型胶原表达量正相关，与肾小管间质病变的程度成正比，提示CTGF可能通过促进ECM的合成而参与纤维化的发生。同样在继发的狼疮性肾炎中，CTGF表达于病变的小球和小管间质[15]。
2 .2 疾病模型
最初开始于对糖尿病肾病的研究。db/db糖尿病小鼠在3个月时，CTGF表达增高28倍。链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠模型[16]，肾皮质CTGFmRNA水平比正常高，在一些扩张的近曲小管中与胰岛素样生长因子-1（IGF-1）呈共表达趋势。用高糖和TGF-β1刺激系膜细胞，CTGF表达上调[17]；将重组CTGF加入系膜细胞， ECM蛋白（纤维连接蛋白、Ⅰ和Ⅳ型胶原）的合成明显增加，可以模拟糖尿病肾小球硬化时的细胞外基质积聚。Riser等[18]研究大鼠系膜细胞，同样用高糖和TGF-β刺激，mRNA和蛋白水平的CTGF表达均升高；但周期性的机械牵拉系膜细胞，只引起mRNA水平的CTGF升高。但也有研究结果显示高糖（25 mmol/L）并不能增加CTGF的分泌[16]。糖尿病肾病发病中重要的终末期糖基化产物，也能够刺激系膜细胞高度表达CTGF[19]。以上表明CTGF可能与糖尿病肾小球硬化形成密切相关。
抗-Thy1增生性肾小球肾炎大鼠模型[20]，在急性短暂炎症过程中，第7天损伤最严重，原位杂交显示肾小球CTGFmRNA表达到高峰，强表达于毛细血管外和系膜增生区域；第14天当组织修复基本完成时，CTGF的水平也相应降至正常水平。肾小球系膜细胞和足突细胞在表达ɑ-SMA之前CTGFmRNA水平就已经上调，因此提出，促使肾系膜细胞转型是CTGF而不是TGF-β的作用。
慢性肾性高血压模型中[21]，受损的肾小球、向纤维化和硬化演变的肾间质、萎缩小管的上皮细胞都表达高水平的CTGFmRNA。机械损伤，如牵拉、切变应力、静水压力可能是调节CTGF表达的因素之一。低静水压（40-80mmHG）通过PKC依赖的途径刺激细胞增生，而高静水压（100-180mmHG）导致系膜细胞的凋亡，这一作用能被CTGF反义寡核苷酸所逆转，但不能被TGF-β中和抗体或者PKC抑制剂抑制。高静水压不仅上调CTGF，还上调细胞外基质蛋白（胶原Ⅰ和Ⅳ型和层粘连蛋白），对细胞外基质的上调作用仍然可以为CTGF反义寡核苷酸所逆转。因此推测高表达的CTGF通过增加细胞外基质的生成和引起系膜细胞的凋亡，使系膜的结构重组，最终导致肾小球硬化。
5/6肾切除术模型[22]，慢性肾衰动物残存的肾间质成纤维细胞中，TGF-βmRNA水平增高，但持续一段时间（7天）后渐下降，CTGFmRNA水平增高迟于TGF-β，然而持续高表达于整个实验观察期（4周）。CTGF和TGF-β表达时相的差异，提示TGF-β可能作用于纤维化起始阶段，而CTGF可能在纤维化的慢性持续进展中起着更为重要的作用。有人[23]进一步观察比较5/6肾切除后0、2、4、8周SD大鼠肾衰残肾模型中CTGF、TGF-β、PDGF的表达，结果显示CTGF在正常时表达很弱，2周时有少量表达，4~8周间质成纤维细胞表达量显著增多，与间质的损害、再生和纤维化程度相一致；TGF-β在2周时，多种细胞都有表达，4周时进一步增多，然后保持高水平；PDGF在2~4周时，许多基质细胞表达其mRNA，但在8周时下降。还发现CTGF、TGF-β和PDGFmRNA与肾小管上皮细胞的再生和转型表达相一致，表明这些因子可能参与肾小管上皮细胞的转分化。由此得出结论：CTGF和相互作用的因子，共同参与慢性间质纤维化的形成和进展。有报道ACEI制剂依那普利可以抑制5/6肾切除中CTGF的表达。
在另一个典型的肾间质纤维化模型—单侧输尿管梗阻性肾病模型中[24]，检测CTGF、FN、α(I) 胶原的基因表达。早期间质纤维化阶段，TGF-β表达与病变相一致，随后FN和α(I) 胶原 mRNA表达升高。进一步体外加入CTGF寡聚脱氧核苷酸（ODNs）阻断NRK-49F肾成纤维细胞外源性的CTGF表达，CTGF反义ODN转染同时显著的抑制TGF-β诱导的FN、和α(I) 胶原mRNA表达，表明CTGF在TGF-β诱导肾成纤维细胞过度分泌细胞外基质这一作用中起重要作用。
总之， CTGF表达上调是各种原因和病理类型的肾脏疾病纤维化的共同表现，其参与肾纤维化的机制有：促进ECM的生成，促使系膜细胞和成纤维细胞的增生和聚集，促进肾血管的硬化，参与系膜细胞和成纤维细胞的转分化为肌成纤维细胞[25]，对肾间质ECM降解的影响还缺乏证据。CTGF作为重要的纤维化促发因子，与TGF-β比较，在正常状态下表达很低，而且主要在间质细胞中表达，其作用也局限于结缔组织，推论阻断CTGF的表达或抑制其活性可能是更特异更有效的肾纤维化治疗手段。
参 考 文 献
1 Letterio JJ, Bottinger EP.[J]. Miner Electrolyte Metab, 1998, 24: 161-167
2 Bork P. [J]. FEBS Lett, 1993 , 327(2): 125-130
3 Sato S, Nagaoka T, Hasegawa M, et al. [J]. J Rheumatol, 2000 , 27(1): 149-154
4 Grotendorst GR, Okochi H, Hayashi N. [J]. Cell Growth Differ, 1996, 7(4): 469-480
5 Gupta S, Clarkson MR, Duggan J, et al. [J]. Kidney Int, 2000, 58: 1389- 1399
6 Hyer EG, Shegogue D, Markiewicz M, et al. [J].Am J Physiol Renal Physiol, 2002, F707-F716
7 Pawar S, Kartha S, Toback FG. [J]. J Cell Physiol, 1995, 165(3): 556-565
8 Chen Y, Blom IE, Goldschmeding DJ, et al. [J]. Kidney Int, 2002, 62:1149-1159
9 Stratton R, Rajkumar V, Ponticos M, et al. [J]. FASEB, 2002, 16: 1949-1951
10 Inoue T, Okada H, Kobayashi T, et al. [J]. FASEB J， 2003,17(2):268-70
11 Goldschmeding R, Aten J, Ito Y, et al. [J]. Nephrol Dial Transplant, 2000, 15:296-299
12 Ito-Y, Goldschmeding R, Bende R, et al. [J]. J Am Soc Nephrol, 2001, 12(3): 472-484
13 Ito Y, Aten J, Bende RJ, et al. [J]. Kidney Int, 1998, 53(4): 853-861
14 赵青，陈楠，王伟铭，等. [J].肾脏病与透析肾移植杂志，2002，11（1）：21-25
15 王伟铭，陈楠，赵青，等. [J]. 中华肾脏病杂志，2002,18（6）：413-416
16 Wang S， Denichilo M， Brubaker C，et al. [J]. Kidney Int, 2001, 60(1): 96-105
17 Murphy M, Godson C, Cannon S, et al. [J]. J Biol Chem, 1999, 274(9): 5830-5834
18 Riser BL, Denichilo M,Cortes P, et al. [J]. J Am Soc Nephrol, 2000;11:25-38
19 Twigg SM, Chen MM, Joly AH, et al. [J]. Endocrinology, 2001, 142(5): 1760-1769
20 Ito Y, Goldschmeding R, Bende R, et al. [J]. J Am Soc Nephrol, 2001, 12(3): 472-484
21 Hishikawa K, Oemar BS, Nakaki T. [J]. J Biol Chem,2001, 276(20): 16797-803
22 Gore E, Foster S, Hazen-Martin D, et al. [J]. JASN,2000,11:528-534
23 Frazier KS, Paredes A, Dube P, et al. [J]. Vet Pathol,2000, 37(4): 328-335
24 Yokoi H, Sugawara A, Mukoyama M, et al. [J]. Am J Kidney Dis, 2001 , 38(4 Suppl 1): S134-138
25 黄海长，李惊子，王海燕. [J].科学通报，2002,47（1）：37-42
[摘要] 结缔组织生长因子是一种富含半胱氨酸的分泌性多肽，主要具有促进成纤维细胞增殖，促进细胞外基质形成等生物学作用，可能为转化生长因子-β部分生物学活性的下游介质。在多种增生性和纤维化肾脏疾病和动物模型中起重要作用，提示可能是各种纤维化病变的最终共同通路。
[关键词] 结缔组织生长因子；纤维化
肾小球硬化和肾间质纤维化是各种病因肾脏疾病慢性进展的最终共同结局，因此寻找肾纤维化的促发因子和干预肾纤维化的进程成为肾脏病研究的重要领域。在众多的肾纤维化促发因子中，目前研究最多的是转化生长因子-β（TGF-β），它既可以促进细胞外基质（ECM）的合成和分泌，抑制ECM的降解，还能够诱导肾间质肌成纤维细胞的聚集。虽然认为TGF-β是促肾间质纤维化最重要的细胞因子之一，但它作用的靶细胞多、效应复杂，完全阻断其表达或活性后果难以预料[1]。近年来发现TGF-β的下游效应因子之一 — 结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）可能在肾纤维化的发生中起着非常重要的作用。
1 CTGF简介
1 .1 结构
CTGF基因结构包括5个外显子和4个内含子，5’端包含了一些保守的调节元件以及一个特异的TGF-β反应元件。其蛋白是一种富含半胱氨酸的分泌性多肽，由349个氨基酸残基构成，其中含有38个高度保守的半胱氨酸残基，分子量约为36-38kDa，属于一个立早基因 (immediate early gene) 家族----CCN家族（即CTGF，Cyr61,Nov）中的一员，具有CCN家族成员的4个特征性的蛋白结构区域[2]。
1．2 CTGF的生物学活性及在体内的分布
CTGF在体外具有多种生物学活性。对一些细胞起促有丝分裂、趋化、刺激凋亡或者调节血管形成的作用，能够促进NRK成纤维细胞和肾系膜细胞分泌α1Ⅰ型、Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白，上调α5整合素的mRNA水平，表明该因子可能对细胞外基质的产生具有作用 。
已经发现CTGF在多种人体组织中有表达，包括心脏、脑、胰腺、肺、肝、肌肉、肾脏、胎盘和人体的各种体液中。正常人血清CTGF浓度低于28ng/ml, 最
近的研究认为血清CTGF水平可以反映系统性硬化疾病皮肤纤维化程度 [3] 。推论检测CTGF水平可能对疾病的诊断或预后具有提示作用。
1．3 CTGF作用的调节
CTGF如何作用于细胞发挥功能的机制还不清楚，其作用受多种因子的调节。Grotendorst等[4]发现在CTGF启动子-157至-145核苷酸序列中存在TGF-β作用元件，在转录环节调控CTGF基因表达，这一元件的点突变可以使TGF-β完全丧失对CTGF的诱导功能。TGF-β能够诱导CTGF的生成，并且二者具有许多共同的生物学功能，于是提出CTGF可能是TGF-β许多生物学功能的下游介质这一假设。用抗CTGF抗体能够阻断TGF-β的效应，更进一步支持该假设。但TGF-β的多种生物学活性并不与CTGF完全一致，TGF-β的一些作用，如抑制上皮细胞生长的作用，CTGF则不具有。对于不同的细胞，二者的作用可能也不一致[5]。研究认为[6]，对于肾系膜细胞，CTGF和TGF-β都能表现出相似的刺激胶原产生的能力；而对肾小管上皮细胞，CTGF不能刺激Ⅳ型胶原的产生，反而轻微降低其表达水平。二者的作用既有重叠又有不同，即使相似的生物学活性，TGF-β的效应也不一定由CTGF来介导。有研究表明，损伤引起的肾上皮细胞表达CTGF，并不伴有TGF-β表达的增加[7]。其它如血小板源性生长因子（PDGF）、上皮生长因子（EGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）也能刺激成纤维细胞表达CTGF基因，而与TGF-β对这些细胞的作用相比较，这些细胞因子对CTGF转录的刺激不够强烈，并且不能引起CTGF蛋白水平的增加。最近有学者研究TGF-β与CTGF之间的信号通路，肾系膜细胞中涉及SMADs,以及ras/MEK/ERK等[8-10] 。
对CTGF表达起负调控的因素有：肿瘤坏死因子（TNFа）、环腺苷酸（cAMP）和一氧化氮（NO）抑制CTGF mRNA的转录[11] 。
2 CTGF与肾纤维化
虽然CTGF存在于多种人体组织，但在肾脏的含量最为丰富。正常肾组织中，原位杂交的结果发现脏层、壁层上皮细胞，小球和小管周围的一些间质细胞，小管周围毛细血管的内皮细胞，以及少量成纤维细胞有微弱的CTGFmRNA表达[12]。
2.1 肾活检
Ito等[13]对65例肾活检标本进行原位杂交，结果表明各种病因所致增生、硬化性肾小球病变，CTGF表达上调；在慢性肾小管间质损害区域，CTGF共表达于ɑ-SMA阳性细胞，并与病变程度呈正相关，提示CTGF可能参与肾纤维化改变。通过与CD68双染，发现与PDGF和TGF-β不同，CTGF似乎仅表达于肾固有细胞。肾病综合征微小病变（MCNS），特发性的膜性肾病（MN），急性感染后肾小球肾炎，这些病变中CTGF仅轻微升高或者保持正常。各种与细胞增殖和基质沉积相关的炎症性肾小球和小管间质病变，包括IgA肾病（IgAN），慢性移植排斥（CTR），新月体性肾小球肾炎（CGN），局灶性肾小球硬化（FGS），Ⅳ型狼疮性肾炎（LN），膜增殖性肾小球肾炎（MPGN），CTGFmRNA的表达都增加。系膜增生明显的病变，如IgAN，糖尿病肾病（DN），弥漫性LN的肾小球病变，CTGF呈高度表达。在小管间质中，CTR和与肾小球疾病相关的小管间质病变的患者，CTGFmRNA表达显著增高，并且表达局限于α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）阳性的细胞（即肌成纤维细胞）和小球周围的纤维化病变。没有纤维化的病变如MCNS，FCS和MN，小管间质区域也很少有CTGF阳性细胞。肾血管病损中，CTGF在平滑肌细胞和内皮细胞表达增多。CTGF阳性的细胞数与慢性间质的损害呈正比。
国内赵青等[14]选择不同类型原发性肾小球肾炎42例，发现肾小管上皮细胞是间质CTGF的主要来源，CTGF的表达与TGF-β1、FN、Ⅳ型胶原表达量正相关，与肾小管间质病变的程度成正比，提示CTGF可能通过促进ECM的合成而参与纤维化的发生。同样在继发的狼疮性肾炎中，CTGF表达于病变的小球和小管间质[15]。
2 .2 疾病模型
最初开始于对糖尿病肾病的研究。db/db糖尿病小鼠在3个月时，CTGF表达增高28倍。链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠模型[16]，肾皮质CTGFmRNA水平比正常高，在一些扩张的近曲小管中与胰岛素样生长因子-1（IGF-1）呈共表达趋势。用高糖和TGF-β1刺激系膜细胞，CTGF表达上调[17]；将重组CTGF加入系膜细胞， ECM蛋白（纤维连接蛋白、Ⅰ和Ⅳ型胶原）的合成明显增加，可以模拟糖尿病肾小球硬化时的细胞外基质积聚。Riser等[18]研究大鼠系膜细胞，同样用高糖和TGF-β刺激，mRNA和蛋白水平的CTGF表达均升高；但周期性的机械牵拉系膜细胞，只引起mRNA水平的CTGF升高。但也有研究结果显示高糖（25 mmol/L）并不能增加CTGF的分泌[16]。糖尿病肾病发病中重要的终末期糖基化产物，也能够刺激系膜细胞高度表达CTGF[19]。以上表明CTGF可能与糖尿病肾小球硬化形成密切相关。
抗-Thy1增生性肾小球肾炎大鼠模型[20]，在急性短暂炎症过程中，第7天损伤最严重，原位杂交显示肾小球CTGFmRNA表达到高峰，强表达于毛细血管外和系膜增生区域；第14天当组织修复基本完成时，CTGF的水平也相应降至正常水平。肾小球系膜细胞和足突细胞在表达ɑ-SMA之前CTGFmRNA水平就已经上调，因此提出，促使肾系膜细胞转型是CTGF而不是TGF-β的作用。
慢性肾性高血压模型中[21]，受损的肾小球、向纤维化和硬化演变的肾间质、萎缩小管的上皮细胞都表达高水平的CTGFmRNA。机械损伤，如牵拉、切变应力、静水压力可能是调节CTGF表达的因素之一。低静水压（40-80mmHG）通过PKC依赖的途径刺激细胞增生，而高静水压（100-180mmHG）导致系膜细胞的凋亡，这一作用能被CTGF反义寡核苷酸所逆转，但不能被TGF-β中和抗体或者PKC抑制剂抑制。高静水压不仅上调CTGF，还上调细胞外基质蛋白（胶原Ⅰ和Ⅳ型和层粘连蛋白），对细胞外基质的上调作用仍然可以为CTGF反义寡核苷酸所逆转。因此推测高表达的CTGF通过增加细胞外基质的生成和引起系膜细胞的凋亡，使系膜的结构重组，最终导致肾小球硬化。
5/6肾切除术模型[22]，慢性肾衰动物残存的肾间质成纤维细胞中，TGF-βmRNA水平增高，但持续一段时间（7天）后渐下降，CTGFmRNA水平增高迟于TGF-β，然而持续高表达于整个实验观察期（4周）。CTGF和TGF-β表达时相的差异，提示TGF-β可能作用于纤维化起始阶段，而CTGF可能在纤维化的慢性持续进展中起着更为重要的作用。有人[23]进一步观察比较5/6肾切除后0、2、4、8周SD大鼠肾衰残肾模型中CTGF、TGF-β、PDGF的表达，结果显示CTGF在正常时表达很弱，2周时有少量表达，4~8周间质成纤维细胞表达量显著增多，与间质的损害、再生和纤维化程度相一致；TGF-β在2周时，多种细胞都有表达，4周时进一步增多，然后保持高水平；PDGF在2~4周时，许多基质细胞表达其mRNA，但在8周时下降。还发现CTGF、TGF-β和PDGFmRNA与肾小管上皮细胞的再生和转型表达相一致，表明这些因子可能参与肾小管上皮细胞的转分化。由此得出结论：CTGF和相互作用的因子，共同参与慢性间质纤维化的形成和进展。有报道ACEI制剂依那普利可以抑制5/6肾切除中CTGF的表达。
在另一个典型的肾间质纤维化模型—单侧输尿管梗阻性肾病模型中[24]，检测CTGF、FN、α(I) 胶原的基因表达。早期间质纤维化阶段，TGF-β表达与病变相一致，随后FN和α(I) 胶原 mRNA表达升高。进一步体外加入CTGF寡聚脱氧核苷酸（ODNs）阻断NRK-49F肾成纤维细胞外源性的CTGF表达，CTGF反义ODN转染同时显著的抑制TGF-β诱导的FN、和α(I) 胶原mRNA表达，表明CTGF在TGF-β诱导肾成纤维细胞过度分泌细胞外基质这一作用中起重要作用。
总之， CTGF表达上调是各种原因和病理类型的肾脏疾病纤维化的共同表现，其参与肾纤维化的机制有：促进ECM的生成，促使系膜细胞和成纤维细胞的增生和聚集，促进肾血管的硬化，参与系膜细胞和成纤维细胞的转分化为肌成纤维细胞[25]，对肾间质ECM降解的影响还缺乏证据。CTGF作为重要的纤维化促发因子，与TGF-β比较，在正常状态下表达很低，而且主要在间质细胞中表达，其作用也局限于结缔组织，推论阻断CTGF的表达或抑制其活性可能是更特异更有效的肾纤维化治疗手段。
参 考 文 献
1 Letterio JJ, Bottinger EP.[J]. Miner Electrolyte Metab, 1998, 24: 161-167
2 Bork P. [J]. FEBS Lett, 1993 , 327(2): 125-130
3 Sato S, Nagaoka T, Hasegawa M, et al. [J]. J Rheumatol, 2000 , 27(1): 149-154
4 Grotendorst GR, Okochi H, Hayashi N. [J]. Cell Growth Differ, 1996, 7(4): 469-480
5 Gupta S, Clarkson MR, Duggan J, et al. [J]. Kidney Int, 2000, 58: 1389- 1399
6 Hyer EG, Shegogue D, Markiewicz M, et al. [J].Am J Physiol Renal Physiol, 2002, F707-F716
7 Pawar S, Kartha S, Toback FG. [J]. J Cell Physiol, 1995, 165(3): 556-565
8 Chen Y, Blom IE, Goldschmeding DJ, et al. [J]. Kidney Int, 2002, 62:1149-1159
9 Stratton R, Rajkumar V, Ponticos M, et al. [J]. FASEB, 2002, 16: 1949-1951
10 Inoue T, Okada H, Kobayashi T, et al. [J]. FASEB J， 2003,17(2):268-70
11 Goldschmeding R, Aten J, Ito Y, et al. [J]. Nephrol Dial Transplant, 2000, 15:296-299
12 Ito-Y, Goldschmeding R, Bende R, et al. [J]. J Am Soc Nephrol, 2001, 12(3): 472-484
13 Ito Y, Aten J, Bende RJ, et al. [J]. Kidney Int, 1998, 53(4): 853-861
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最后编辑于 2022-10-09 · 浏览 3469
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