【进展】Vemurafenib上市啦！—— 晚期黑色素瘤患者的福音！
发布于 2011-08-27 · 浏览 2839 · IP 四川四川
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美国FDA于2011年8月17日批准了罗氏（Hoffmann-La Roche）的新型小分子靶向药vemurafenib口服片剂（Zelboraf），用于治疗BRAF变异、不可切除并转移的，基因检测证实为BRAF V600E变异的黑色素瘤患者。
这一结果的宣布得益于2011年6月于新英格兰杂志上发布的一篇文章的推动，该文题为：Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation （N Engl J Med, 364(26), 2507-2516）。
这篇论文公布的是一项以FDA此前批准的治疗黑色素瘤的唯一标准药物达卡巴嗪（Dacarbazine）与Vermurafenib进行比较的随机的三期临床实验结果。有675位经cobas® 4800BRAF V600 试剂盒测试确定为BRAF V600E型突变(600位发生了谷氨酸与缬氨酸的突变)的晚期不可切除的黑色素瘤患者。随机分为Vemurafenib组（960mg口服，bid）和达卡巴嗪对照组（1000mg/m2，每三个星期静脉注射一次）。主要观察终点是OS和PFS。次要观察终点包括缓解率、缓解时间，以及安全性。
在Vermurafenib组和Dacarbazine组，6个月总体存活率分别为84%和64%；疾病反应率分别为48%和5%；中位无疾病进展时间的估计值分别为5.3个月和1.6个月。在主要观察终点和次要观察终点的比较中，Vemurafenib也有着显著的优势。可能是由于Vermurafenib组相对较长的生存时间和有较大比例的患者存活，作者并未公布总生存的数据比较。
个人觉得值得注意的两个问题有：
1、Vemurafenib组有12%的患者发生2-3级皮肤鳞癌，有2%的患者发生角化棘皮瘤。其他的的副作用包括皮疹、关节痛、光敏性皮炎、乏力。大约有38%的病人因为不能够耐受副反应而需要减量。
如此短的时间内发生皮肤癌变，虽然文章中提到：这些患者最终通过手术治愈，但是——对于这一小分子靶向药物来说，其致癌效果还有待长时间的考察？该药物在治疗肿瘤的同时，是否也激发了肿瘤生成的信号通路？
对于这个问题，Nature 2010年的一篇文章做出了如下图的猜测：
然而，对于RAF抑制剂为何反而激活下游信号的研究，一定会是从此以后大家比较感兴趣的问题。
2、虽然该临床试验针对的是BRAF V600E型突变的患者，但是对于Vemurafenib组中最后证实为BRAF V600K型突变的患者，40%（4 of 10）获得疾病缓解。
因此，虽然90%的BRAF基因突变为BRAF V600E型突变，另外10%其他类型的突变的患者，他们应用Vemurafenib的疗效仍然需要进一步观察。
3、虽然BRAF V600E突变的患者只有黑色素瘤患者的一半左右，但是罗氏公示推出了方便易操作的基因检测试剂盒，势必让这一新药备受亲睐。
背景回顾：
搜索园子里面关于黑色素瘤的帖子，其中最精华，最引人注目的莫过于一名“tangdl2000”的战友，在2010年8月发的一篇帖子“【NEJM】转移性黑色素瘤分子治疗新方案细节公布”该文的地址是： http://news.dxy.cn/bbs/thread/18107626?keywords=PLX4032#18107626
该资深战友首先汇报了Vemurafenib（PLX4032）治疗BRAF突变型黑色素瘤的I期临床试验结果。
然后应用NATURE, CELL等顶尖杂志，图文并茂，全面而有重点地阐释了有关黑色素瘤的机制，并做了细致、深入的探讨。让我十分佩服和深受启发。
以上，算是对黑色素瘤分子靶向治疗的一个小结，欢迎探讨、补充和交流，跟进关于黑色素瘤的临床治疗和基础研究。
这一结果的宣布得益于2011年6月于新英格兰杂志上发布的一篇文章的推动，该文题为：Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation （N Engl J Med, 364(26), 2507-2516）。
这篇论文公布的是一项以FDA此前批准的治疗黑色素瘤的唯一标准药物达卡巴嗪（Dacarbazine）与Vermurafenib进行比较的随机的三期临床实验结果。有675位经cobas® 4800BRAF V600 试剂盒测试确定为BRAF V600E型突变(600位发生了谷氨酸与缬氨酸的突变)的晚期不可切除的黑色素瘤患者。随机分为Vemurafenib组（960mg口服，bid）和达卡巴嗪对照组（1000mg/m2，每三个星期静脉注射一次）。主要观察终点是OS和PFS。次要观察终点包括缓解率、缓解时间，以及安全性。
在Vermurafenib组和Dacarbazine组，6个月总体存活率分别为84%和64%；疾病反应率分别为48%和5%；中位无疾病进展时间的估计值分别为5.3个月和1.6个月。在主要观察终点和次要观察终点的比较中，Vemurafenib也有着显著的优势。可能是由于Vermurafenib组相对较长的生存时间和有较大比例的患者存活，作者并未公布总生存的数据比较。
个人觉得值得注意的两个问题有：
1、Vemurafenib组有12%的患者发生2-3级皮肤鳞癌，有2%的患者发生角化棘皮瘤。其他的的副作用包括皮疹、关节痛、光敏性皮炎、乏力。大约有38%的病人因为不能够耐受副反应而需要减量。
如此短的时间内发生皮肤癌变，虽然文章中提到：这些患者最终通过手术治愈，但是——对于这一小分子靶向药物来说，其致癌效果还有待长时间的考察？该药物在治疗肿瘤的同时，是否也激发了肿瘤生成的信号通路？
对于这个问题，Nature 2010年的一篇文章做出了如下图的猜测：
然而，对于RAF抑制剂为何反而激活下游信号的研究，一定会是从此以后大家比较感兴趣的问题。
2、虽然该临床试验针对的是BRAF V600E型突变的患者，但是对于Vemurafenib组中最后证实为BRAF V600K型突变的患者，40%（4 of 10）获得疾病缓解。
因此，虽然90%的BRAF基因突变为BRAF V600E型突变，另外10%其他类型的突变的患者，他们应用Vemurafenib的疗效仍然需要进一步观察。
3、虽然BRAF V600E突变的患者只有黑色素瘤患者的一半左右，但是罗氏公示推出了方便易操作的基因检测试剂盒，势必让这一新药备受亲睐。
背景回顾：
搜索园子里面关于黑色素瘤的帖子，其中最精华，最引人注目的莫过于一名“tangdl2000”的战友，在2010年8月发的一篇帖子“【NEJM】转移性黑色素瘤分子治疗新方案细节公布”该文的地址是： http://news.dxy.cn/bbs/thread/18107626?keywords=PLX4032#18107626
该资深战友首先汇报了Vemurafenib（PLX4032）治疗BRAF突变型黑色素瘤的I期临床试验结果。
然后应用NATURE, CELL等顶尖杂志，图文并茂，全面而有重点地阐释了有关黑色素瘤的机制，并做了细致、深入的探讨。让我十分佩服和深受启发。
以上，算是对黑色素瘤分子靶向治疗的一个小结，欢迎探讨、补充和交流，跟进关于黑色素瘤的临床治疗和基础研究。
最后编辑于 2011-10-26 · 浏览 2839
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