【原创】自我总结的200于年来关于Oddi括约肌的研究成果及现状

Oddi括约肌（sphincter of Oddi,SO）是位于胆管、胰管和十二指肠结合部位的神经肌肉复合体，是胆汁和胰液的最终流出道。SO在神经和体液的调节下，通过进食和禁食期间的收缩和舒张运动来调节胆汁和胰液进入十二指肠并防止十二指肠液的返流[1-4]，各种原因导致的SO运动障碍都可以引发胆道或胰腺疾病[5-8]。
1.Ruggero Oddi与Oddi括约肌
1887年，Ruggero Oddi在一篇论文中作了这样的描述：①在胆总管开口进入十
二指肠处有一括约肌装置；②括约肌由平滑肌纤维细胞组成，与小肠的平滑肌大部分
离；③其功能是允许胆汁间歇排出；④在主胰管开口处也存在同样的括约肌装置；
⑤围绕胆总管和胰管开口处的肌肉机制可以解释某些疾病的发生原因。他认为该段括
约肌具有控制胆汁和胰液排泌及抗十二指肠液返流的“阀门”作用，此后即以其名命
名此段括约肌为Oddi括约肌。1888年他自胆总管末端插入一导管，连接测压装置，
测出括约肌的张力为675 mmH2O，高出正常胆汁分泌压约475 mmH2O，1894年Ruggero
Oddi又提出：①括约肌受神经控制，其脊髓中枢控制胆道括约肌的功能，从该中枢
释出由迷走神经和交感神经组成的传入神经；②邻近括约肌的交感神经节也参与括约
肌的神经调节机制[9]。在他的研究基础上，1936年Boyden对犬Oddi括约肌的解剖结构进行了深入的研究[10]，在证实Oddi括约肌是一组独立于十二指肠壁的平滑肌组织基础上，他将Oddi括约肌系统地分为胆总管括约肌（BS）、胰管括约肌（PS）、壶腹括约肌和纵肌束4部分。
2.Oddi括约肌的解剖
Oddi括约肌由胆总管括约肌、胰管括约肌、壶腹部括约肌和纵肌束组成，胆总管
括约肌位于胆总管与胰管汇合之前，为发达平滑肌组织；胰管括约肌为一较薄的环行
肌，位于胰管末端；壶腹括约肌环绕在壶腹周围，个体差异较大；纵肌束是一薄的扇
形肌膜组织，位于胆总管和胰管之间，作为两个管道的共同管壁，可能是一种重要的
解剖结构。Oddi括约肌与十二指肠成角进入管壁肌层内，终止于Vater乳头[11]
。依据胆胰管括约肌共同通道的长度不同，SO被分为“Y”型、“V”型及“U”型，目前的研究表明，一些胆胰疾病的发生可能与胆胰管汇合异常有关[12,13]。SO的黏膜层由柱状上皮组成，其下为舒松结缔组织，可见成纤维细胞、胶原及毛细血管，上皮组织和结缔组织形成许多皱襞，其游离缘指向十二指肠腔，这种结构可能具有抗返流的作用。SO的肌层由内层较薄的纵行肌和外层发达的环行肌组成，有时在壶腹部最外层可见一些不连贯的纵行肌束。在纵行肌和环行肌之间可见肠肌层神经节，SO外膜上覆盖有大量的神经纤维，这些神经组织可能直接或间接的调节Oddi括约肌运动[14]。SO的种属间差异甚大[6]，人类及犬、猫SO几乎完全位于肠壁内，故称壁内型；兔、澳洲负鼠等胆总管末端括约肌的解剖位置与人类不同，故称壁外型，其SO壁外段长约20～25 mm，具有主动蠕动、收缩、排胆的功能，因此常常将其作为研究SO结构和功能的实验动物，但随着对不同类型括约肌具有不同功能的深入认识，壁内型SO的研究逐渐增多。
3.生理条件下Oddi括约肌的运动
SO的周期性时相性收缩运动调节着胆汁进入十二指肠并防止十二指肠液返流入胆管，每天SO需要协调大约3L的胆汁和胰液的分泌。内镜测压术研究表明,Oddi括约肌长度约4～6 mm,它存在一种主动收缩被称为蠕动波,起源于胆总管下端,收缩时将胆汁排入十二指肠,舒张时胆汁流入括约肌管内。如此重复运动,收缩增加，加速胆汁的排泌，但是超过一定的限度，收缩会停止，胆汁也不能被排出。因此，蠕动性收缩的意义在于使胆汁排入十二指肠,同时防止肠内容物返流入胰胆管内。正常情况下，蠕动的方向是前向性的，超过60%,而逆向性的不超过40%。蠕动的频率约3～8次/分[2]。关于SO在胆汁排出的作用，Toouli等[6]认为壁内型胆管SO在胆汁排出中仅起“阀门”作用，在进餐后胆囊收缩，SO开放，依赖胆管的静水压升高胆汁才得以排出，胆管主动参与了胆汁出排出；而Scott等[4]则认为SO中度收缩时为胆汁排出的动力源，在强力收缩时起到“阀门”作用。新近的研究按照SO在胆汁排放中起的作用不同，将SO的功能分为两类：一是阻碍作用，SO基础压明显高于十二指肠内压，在有效阻止胆汁排入十二指肠腔的同时也防止了十二指肠液返流入胆管，以维持正常的胆道生理环境；二是蠕动泵作用，SO从胆管端向十二指肠端的节律性蠕动收缩，驱动胆汁间断性排入十二指肠，而且调节进入胆囊储存的胆汁流量。不同物种的SO功能不同，如为壁内型者，SO起着阻碍作用，而壁外型者，SO起着蠕动泵的功能。SO的运动形式为叠加于基础压上的时相性收缩运动，目前可以直观的表现SO运动功能的指标有Oddi括约肌测压与Oddi括约肌电生理记录。
3.1 SO测压
1974年Vondrasek等报道了内镜下SO测压（SOM）技术，Oddi括约肌测压为研究Oddi括约肌运动功能提供了一种新方法。近年来随着低顺应性毛细管水灌注系统，多通道测压导管和计算机整理数据等新技术的广泛应用，该项技术日益成熟，已成为目前研究Oddi括约肌运动功能最佳方法[15]。目前常用的测压法有三种：直接内镜测压法、间接测压法和尖端转导测压[16]，其中直接内镜下测压被认为是判断SO功能状态的金标准。测压通常用标准的三腔测压管进行，其外径1.7 mm，内径0.5 mm，3个通道的侧孔在距顶端20mm处依次开口，孔径0.5 mm，孔间间隔2 mm，孔间角度120度，低顺应性毛细管灌注系统将灭菌纯化水以每min0.2 ml的速度灌注入导管内腔，SO的压力通过测压管的侧孔经纯化水传导到换能器，并与计算机记录系统相连[17]，此法测得的胰管括约肌压力比胆管括约肌压力高[18]，SO基础压较胆总管内压高5-15 mmHg，比十二指肠压高15～30 mmHg，时相性收缩振幅50～150 mmHg，频率为3～8次/分，大部分为顺行传播[19,20]。
3.2 SO电生理
随着胃电生理检测应用于临床的诊断和治疗，一些研究者开始研究SO的电生理
特性，1983年Touli等[21]在负鼠记录到SO的电生理活动，并且提出肌电活动是SO压力波动的基础，它的周期性去极化使SO具有蠕动性收缩的功能。由于受解剖的限制，早期的SO肌电研究多集中在对壁外型动物的研究，将钩状金属电极刺入SO，前者采集的电信号传入生理仪及信号采集处理系统，可以清楚的记录到短促、双相、不规则的锋电位活动，有文献[22]称之为SO肌电簇（myoelectronic activity of SO，MASO）。进食以后,SO的运动变换到另一种模式即进食模式,其特点是不规则爆发峰电位,没有典型的周期。峰电位爆发的频率取决于进食的种类和进食量，脂肪和蛋白质引起括约肌峰电位爆发的频率最高,而碳水化合物引起的最低[23,24]。
目前的研究认为，消化间期SO的肌电活动存在两种形式：自发性紧张性收缩和节律性收缩。自发性紧张性收缩是肌源性的，电生理呈慢波改变，收缩频率为4.1±0.9
次/分，每一次收缩波持续4.3±1.5秒。节律性收缩发生于紧张性收缩基础上，有推进性蠕动和逆向性蠕动两种传播方式，可以分为4相：Ⅰ相，锋电位活动少于2次/分，持续0～20min；Ⅱ相约40～45min，频率逐渐增加；Ⅲ相，锋电位频率可达5次/分，持续时间较短；Ⅳ相为过渡期，持续时间大约在15min。细胞外电生理研究将SO自发性运动称为“双向松弛震荡器系统”，且发现近端SO肌电频率明显高于远端，故推测近端SO可能是SO运动或者震荡器系统的起搏点。细胞内电生理研究发现负鼠SO运动可能受SO近端某一区域的调控，该区域亦可调节锋电位活动的传播。由于SO肌电的记录受多种因素影响，不易得到理想的记录效果，国内外对其肌电机制的实验研究开展较少，而且多以离体实验为主，因此目前SO的电生理的研究还主要是集中在对记录方法的改进及一些干扰因素作用下肌电变化的研究，能否象SO测压一样将SO肌电记录应用于SO功能的检测目前还不清楚。
４.Oddi括约肌运动的神经调节
SO的神经支配包括胆碱能、肾上腺素能和肽能神经元[25,26]。SO中有α、β肾上腺素能和胆碱能受体。α受体和胆碱能受体介导SO收缩，β受体介导SO舒张。支配Oddi括约肌的胆碱能和肾上腺素能神经将中枢神经系统与存在于SO肌层间的以及其表面的肠肌层神经元和神经节细胞连接成致密的体内神经网络，外科手术如胃大部切除[27]、迷走神经切断[25]、电刺激或切断支配SO的神经[28]时都能够通过扰乱固有的神经支配而影响括约肌功能。目前认为，迷走神经在调节SO的运动中起主要作用[25,29,30]。William和Huang等[30]报道在犬迷走神经干切断后，胆道括约肌压力升高，Schein等[30]描述在迷走神经干切断后，胆道括约肌压力下降；Tancy[31]通过刺激犬的迷走神经观察到了升高的胆道括约肌压力，而Dahlstrand等[32]没有发现迷走神经对这种刺激的反应，却观察到了对内脏神经刺激的不同反应；在予以河豚毒素阻断迷走神经和胰头十二指肠区域神经离断的实验中，研究者发现了增强的SO运动[28]。尽管可以用SO种属的不同和实验设计上的差异来解释这些不同的实验结果，但是迷走神经对SO的作用如何目前还不完全清楚，这可能和SO的运动具有复杂的调节有关。总之，神经因素可以显著影响SO的运动，可以直接影响自发性基础收缩和时相性收缩运动，还可以间接调节CCK等激素对SO的作用。
５.Oddi括约肌运动的体液调节
多种胃肠激素对Oddi括约肌具有调节作用，除了胆囊收缩素（Cholecystokinin,CCK）外，Oddi括约肌中还含有一些非肾上腺素非胆碱能（noncholinergic,nonadrenergic neurons，NANC）神经递质，包括P物质、血管活性肠肽（VIP）、生长抑素、降钙素基因相关肽（CGRP）等[33 34]。作为调节胆道运动最主要的激素，CCK是由十二指肠和空肠上段粘膜层中的Ⅰ型细胞分泌的一种脑肠肽，它是一种重要的胃肠激素，也是大脑中表达最丰富的肽类神经递质之一，因首先发现其有使胆囊收缩的功能，故命
为胆囊收缩素。根据肽段的长度不同，目前发现的CCK有CCK83,CCK58,CCK39,CCK22,
CCK8,CCK1等，其中CCK8的生理效应最大[35]。CCK是调节SO运动最主要的激素，它与其特异的受体结合对胆囊和SO运动进行调节，在胆道系统存在4种类型的CCK受体[36]，2种位于胆囊，包括位于胆囊肌层和黏膜内的胆碱能节后神经元的兴奋型受体；2种位于SO：一种位于黏膜内的NANC神经元，另一种位于SO的环形肌，前者介导CCK对SO的松弛效应，而后者与CCK结合后对SO的运动具有兴奋作用。CCK可以兴奋负鼠与兔的SO收缩，而抑制人、犬和猫的SO收缩[37,38]。CCK促进胆囊收缩，舒张Oddi括约肌[39]，其具体作用机制目前尚未完全明了。动物和人体实验都证明，CCK发挥收缩胆囊的功能主要通过G蛋白受体途径实现的，包括Ca2+-CaM途径和DAG-PKC途径[40]，生理剂量的CCK主要通过PKC途径发挥收缩胆囊的功能，大剂量的外源性CCK则通过激活Ca2+-CaM途径激发胆囊收缩。CCK对哺乳动物Oddi括约肌的作用存在种属差异，已有研究表明CCK通过肽能神经元（NANC）使猫狗和人的Oddi括约肌舒张[41－43]，作为胃肠神经系统中NANC主要的神经递质，血管活性肠肽（VIP）和NO主要以神经分泌的方式在局部起作用[44]。另外，在CCK对SO的作用中，迷走神经的支配、十二指肠与SO之间的肌神经连续性具有重要的作用[45，46]在切断迷走神经、离断十二指肠与SO之间的联系以及胰头十二指肠区域性神经切除后，CCK对SO的松弛效应被逆转[25 28]。因此，CCK对Oddi括约肌的作用可能是通过作用于Oddi括约肌上肽能神经元上的CCK受体使肽能神经元分泌VIP和NO，升高细胞内cAMP和cGMP水平，进而促使Oddi括约肌松弛[47]，此过程需要迷走神经的支配和十二指肠与括约肌之间的神经肌肉完整性。除此之外，还有许多肽类物质在调节SO的运动中发挥重要的作用，如蛙皮素/胃泌素释放肽、神经肽[48]、类阿片肽、生长抑素[49 50]等。组胺[51]可通过H1受体刺激猪的SO运动，而对人的SO作用则相反。在猪和犬的胆管树中有大量的神经肽Y浓集，但其对胆管运动的作用仍不明确。生长抑素可以引起括约肌松弛。肝外胆树中存在类阿片肽，蛋氨酸-脑腓肽(met-enkephalin)以及其他一些类阿片物质，他们都呈剂量依赖性刺激SO平滑肌细胞的运动。胰高血糖素对SO具有显著的抑制作用，目前部分内镜医生将其作为ERCP检查的术前用药，以使括约肌松弛利于插管。大剂量的促胰液素可以升高SO压力，但生理剂量的促胰液素可以降低胰管括约肌的压力和收缩幅度，这说明生理情况下，进食后促胰液素分泌增多，SO松弛，胆汁、胰液流入十二指肠。黄体酮[52]可以改变胆汁在胆囊和小肠的分布，影响胆囊的排空，其对于SO及胆囊的作用可能是引起女性胆囊结石和SOD高发病率的原因。人们还观察到，甲状腺机能减退的患者，其胆总管结石的发病率明显增加，进一步研究发现，甲状腺素可以抑制SO的收缩[53]。
６.Oddi括约肌功能障碍
Oddi括约肌功能障碍（sphincter of oddi dysfunction,SOD）的报道始见于胆囊切
除术后[54]，进一步研究发现SOD不仅发生于胆囊切除术后，在胆囊切除前可能就已
经存在SOD，对于SOD，过去曾命名为乳头狭窄、硬化性乳头炎、胆道痉挛、胆道
运动障碍和胆囊切除术后综合征等，均涵义不清，为避免混淆，可将此综合征分为Oddi括约肌狭窄（sphincter of oddi stenosis）和Oddi括约肌运动障碍（sphincter of oddidyskinesia）两类[55－59],前者指慢性炎症和纤维化所致部分或全部括约肌狭窄；后者是指括约肌高压带间歇性功能性阻塞，由括约肌痉挛、肥厚或去神经所致的括约肌基础压升高，予以平滑肌松弛剂可缓解。
SOD的4个典型动力学改变为[58－60]：基础压升高，这种异常可能是由于末端胆管、
胰管的痉挛或纤维化引起，有人将其作为诊断SOD的重要指标2，一般基础压高于40
mmHg便被认为是异常的；对CCK-8反应异常：许多乳头狭窄的患者给予CCK-8后
没有出现收缩活动的抑制，而是收缩波出现异常增加；逆行性收缩波增加：正常人SO的收缩波大多为顺行性，当逆行收缩占50%以上提示可能存在SOD；周期性收缩波
的频率高于10次/分，这可引起括约肌充盈时间缩短，减少胆汁的排空。
SO运动功能障碍的病因不明、诊断也较为困难。胆道、胰腺及其邻近器官的病变造成的解剖学改变和神经体液的调节异常都可能导致SOD。目前SOD主要的诊断方法有：①经内镜SO测压术（SOM），直接检测SO的运动；②间接估计SO的功能，如ERCP、脂餐超声、MRCP、动态肝胆道闪烁扫描、肝酶学检查、药物激发实验（吗啡等）等，这些方法各有优缺点，应联合应用、相互参考并结合临床才能作出诊断[61]，SOM是目前诊断SOD的金标准。SOD的治疗目前尚无统一规范，主要包括：①药物治疗，如应用平滑肌松弛剂（硝酸甘油）；②内镜下注射肉毒杆菌毒素，该方法正受到越来越多学者和临床医生的关注[62]；③内镜下括约肌切开术，但其术后再狭窄率较高；④经十二指肠括约肌切开术[63]，特别是结合经乳头中隔切除术，能够使胆汁和胰液在各自的通道上通畅引流，从理论上讲，外科手术比内镜下乳头切开有优越性，因为内镜下切开一般不影响乳头中隔和胰管引流，当由于感染或纤维化而变厚时，胆汁和胰液的引流就会受到影响，另外，手术可以使黏膜对合，避免以后瘢痕形成和乳头再狭窄[64，65]。总之，人体及动物实验都证实SO并不仅仅是胆道系统的一个简单的平滑肌结构，他对调节空腹及餐后胆汁的流动具有重要的作用，SO具有自发的周期性运动，其运动受到多种因素的调节。SOD可以引起一系列临床症状，至今，对于SOD仍没有一套完善的诊断与治疗方法。因此，对于，对于SO运动调节的研究具有重要的意义，他必将为进一步认识胆胰系疾病发病机制和SOD的诊断和治疗提供理论基础。
７.胆总管结石与Oddi 括约肌功能障碍
　　　　　　SO 功能障碍时，常有 SO 基础收缩压增高或降低，当其压力增高异常时，有胆汁排泄不畅 、淤滞表现，是促进结石生成的诱因；当压力降低时，细菌通过 SO 逆行侵入胆道，可造成胆道系统感染， 也可促进结石的形成。结石伴随炎症常对 SO 有以下影响：反复直接刺激，损伤SO 使 SO反射性痉挛，其结果常致使括约肌充血、水肿，部分肌纤维变性、坏死和结缔组织增生而发生狭窄。许红兵等[66]通过对 319 例拟诊为胆管结石者术前行ERCP 术中胆道镜检查十二指肠乳头与括约肌后，发现原发性胆管结石较继发性胆总管结石更易引起胆总管病理性扩张、乳头狭窄以及括约肌功能减退。 赵建国等[67]在对经十二指肠SO切开成形术并术中切取括约肌组织活检32例后发现：胆总管下端结石嵌顿、良性乳头狭窄、 胰腺炎病变明显时，括约肌为重度纤维化胆总管泥沙状结石者的括约肌均有不同程度纤维化； 二位学者分别从形态学和病理学两个角度明确了结石对SO的影响。而胆总管内结石后造成的排石、梗阻以及胆管炎发作等现象，常导致胆总管明显扩张、管壁增厚、乳头相对或炎性狭窄， 最终影响括约肌功能， 甚至造成功能丧失。吴硕东等[68]通过 T管窦道胆道镜测压发现 ,肝胆管结石患者术后存在 SO 功能障碍及SO运动功能不足两种病理状况 ,可能与胆管结石的形成和复发有密切关系。常伟华、李智华等[69]通过对模拟兔肝内胆管结石形成过程中，动态对SO肌电测定及电镜下超微结构的透视研究中发现不同成石阶段SO的运动能力呈逐步减低的规律 ,说明SO运动功能不良与结石形成过程有密切的关系；在形成结石过程中 , Oddi括约肌经历了从功能代偿性增生、 肌纤维增粗到细胞内核浓缩、 核膜不规则、 染色质异常分布和细胞质浓染、空泡样变性等的失代偿过程。早期内质网、线粒体的肿胀提示肌细胞能量代谢异常,造成不可逆的细胞器损害,逐步形成纤维化和变性,导致 SO舒张功能不良。SO 功能异常与结石关系紧密，相互影响。 SO 功能改变到底是胆总管结石的始动因素还是结石产生后的病理生理状态，仍需经进一步研究后才能明确。
８．  胆总管狭窄与Oddi 括约肌功能障碍
　　　　　　胆总管狭窄多为胆管取石，Ｔ管引流术后患者出现反复腹痛而行MRCP检查发现，其病因一方便是胆总管切开术后瘢痕形成，一方便是胆总管取石过程中Bake探条对Oddi括约肌的机械损伤。张强[70]等通过对家兔胆总管不完全结扎后，Oddi括约一氧化碳合酶（NOS）和血管活性肠太(VIP)的测定，发现家兔胆总管不完全结扎后，其SO平滑肌中的NOS和（或）VIP的数量增多。这种结果提示胆系不完全结扎术在一定的时间内有可能通过NOS和VIP的数量的变化来导致SO运动功能的改变。李宝山[71]等通过建立犬的Oddi括约狭窄模型，得出Oddi括约肌狭窄后其胆道动力学发生明显改变。Toouli .J[72] 通过对先天性胆总管囊肿患者的Oddi括约肌测压，发现先天性胆总管囊肿的患者存在Oddi括约肌功能障碍。由此我们也可以想到胆系结石以及胆道外肿瘤等疾病会如胆系不完全结扎术一样导致SO运动功能的变化。胆道狭窄与SO功能变化的关系还须同时应用动力学和免疫化学两种方法，有待我们进一步研究。
　　综上，目前国内外对Oddi括约肌的研究经过半个世纪的努力，在其压力变化，肌电活动监测，神经－体液调节等方面有了重大突破。但对Oddi括约肌与胆道疾病之间的关系，及相互之间的影响机制还有待进一步基础研究。