【资料】多发性硬化
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多发性硬化
北京医院 许贤豪
【概述】
一，简史
19世纪初Ollivier和Cruveilhier分别描述了多发性硬化的临床和病理学特点；1868年Charcot首先提出这是一种临床和病理单元，其后已作了大量研究、提出了不少假说，但迄今其病因及发病机制仍不详、也尚无肯定有效的防治措施。
二, 简介
多发性硬化是神经科一种常见、以免疫介导攻击中枢神经系统髓鞘为特征的慢性病。多发性硬化和格林-巴利综合征分别是累及中枢和周围神经系统的炎性脱髓鞘病。
西方报道主要累及脑干及脊髓等称之为“多发性硬化(MS)”。而东方主要累及视神经和脊髓，称之为“视神经脊髓炎”。早年认为这是两种不同的疾病，近年经过多方努力、协作研究等，现已达共识：此两者实为同一种疾病，统称为MS，而把视神经脊髓炎视作MS的一型—Devic型。
三、定义
多发性硬化是中枢神经系统炎性、多灶性、脱髓鞘性疾病。虽有20％病人自起病后进行性加重，但多数是以复发、缓解为特征。其典型的症状和体征，是由于脊髓的白质传导束、视神经、脑室周围白质、脑干和小脑的病变所致。
临床诊断的主要依据是：有中枢神经系统白质病变的证据，且有其部位及时间上的多发。应除外其他疾病。
【免疫学发病机制】
多发性硬化的免疫学发病机制未明，可能与病毒诱导免疫识别错误而致自身免疫有关。
中枢神经系统是免疫豁免区：炎性细胞，尤其是T淋巴细胞向中枢神经系统的迁移和浸润是实验性自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化发病的关键因素。但血脑屏障把中枢神经系统与周围血分隔开，使中枢神经系统成为免疫豁免区(privileged zone)。
外周血的炎性细胞用同位素标记后，尾静脉注入鼠，结果在脑中可发现标有同位素的炎性细胞。即多发性硬化病人脑脊液中免疫活性细胞均来自周围血。多发性硬化目前研究的三环节：
1, 如何通过血脑屏障向CNS募集(ICAM-1, VCAM-1, LFA-1)
2, 如何达到神经系统中轴部位的髓鞘(MHC-II)
3, 如何攻击、破坏神经系统中轴部位的的髓鞘 (Cytokines)
少树突胶质细胞(Oligodendrocyte)包绕于神经元伸出的轴突周围形成髓鞘。
当少树突胶质细胞受损时，髓鞘就会出现破坏，脱髓鞘(demyelination)；继而导致神经元及其轴突的破坏。
于MS有改变了的免疫应答的证据。然而，但这究竟是继发于其它事件(例如感染)，是遗传控制的，和直接抗特异的抗原性靶，或它们反映一种较为广泛的免疫调节障碍等，尚不清楚。
由于多发性硬化病人在病理学上发现其中枢神经系统中有单核炎性细胞浸润，故提出多发性硬化的病因和发病机制可能有免疫病理学机制参与，认为免疫过程起重要作用。
近十年研究所见可归纳为：免疫系统应答过度伴选择性攻击中枢神经系统的白质。
一、细胞免疫起主要作用
㈠、淋巴细胞亚群
多发性硬化病人的周围血中辅助性Ｔ细胞明显高于，辅助性Ｔ细胞与抑制性Ｔ细胞比值也明显高于，而抑制性Ｔ细胞明显低于正常对照者。于急性期多发性硬化病人外周血检查发现激活的Ｔ细胞。于1980年Paty DW等和1984年Kastrukoff LF等发现于慢性进行性多发性硬化病人的周围血Ｔ阳性细胞减少。
这些提示：多发性硬化病人的病情变化与细胞免疫有关，并认为由于抑制性Ｔ细胞缺乏、通过免疫应答过度而致髓鞘破坏、于是致病情恶化。部分多发性硬化病人显示有抗体依赖性细胞毒性明显增高。
1991年Tsukada N等用酶联免疫吸附试验测定多发性硬化病人血清中自激活了的Ｔ细胞上释放出来的可溶性CD4和CD8，并用单或双色流式细胞仪分析其周围血中Ｔ细胞亚群。与对照组相比，多发性硬化病人血清中可溶性CD8水平明显增高(P<0.001)。多发性硬化急性加重期与血清可溶性CD8水平分别高于(P<0.01)多发性硬化缓解期和明显高于(P<0.001)对照组。这些资料于多发性硬化病人周围血中可能有CD8细胞激活，可溶性CD8可能与临床活动度有关。
15例多发性硬化病人和11例其他神经科疾病病人新鲜未经刺激脑脊液、周围血和体外扩增T细胞用单克隆抗体和流式细胞仪研究其细胞表型。发现：脑脊液中CD8+Leu8+和CD8+Leu8-细胞特异性降低；进而，于多发性硬化病人脑脊液和周围血中CD8+Leu8-细胞比其他神经科病人者低。虽然未经刺激脑脊液CD4+细胞在多发性硬化和其他神经科病人间无差别，但多发性硬化病人体外扩增CD4+T细胞比例高于其他神经科病人。于复发期多发性硬化病人标本中，T细胞生长很少甚至缺如。
㈡·抗原特异性T细胞
Lisak RP等发现多发性硬化病人脑脊液中有与髓鞘碱性蛋白发生特异性免疫应答的淋巴细胞，而且此种病人脑脊液中的淋巴细胞与髓鞘碱性蛋白的反应性比其周围血中淋巴细胞与髓鞘碱性蛋白的反应性更强。
细胞免疫研究显示：多发性硬化病人的淋巴细胞是被脑组织抗原致敏了的，可由此推断：细胞免疫在多发性硬化的发病机制中起主要作用。
㈢·抗体依赖性细胞毒性
通过特异性抗体与中枢神经系统结构性抗原相互作用，继而引起抗体依赖性细胞毒性(antibody dependent cellular cytotoxicity-ADCC) 来破坏具此特异性抗原的神经组织。
㈣·抗原特异性细胞毒性
通过抗原特异性效应性Ｔ细胞与细胞表面有细胞产生的蛋白质或其它递质结合而发挥细胞毒作用。这可能是通过释放淋巴因子或其它细胞因子产生单核细胞或其它非抗原特异性细胞入侵的迟发性超敏反应。
㈤·自然杀伤细胞
自然杀伤(natural killer-NK)细胞对靶细胞，尤其是被病毒感染了的靶细胞起直接毒性作用。
㈥·McFarlin DE等已自实验性变态反应性脑脊髓炎动物的脑脊液中分离出不同的Ｔ淋巴细胞亚群，结果发现用某些Ｔ淋巴细胞亚群可向同基因的实验动物行实验性变态反应性脑脊髓炎的被动转移。这进一步证明多发性硬化是Ｔ淋巴细胞依赖性的。
二·体液免疫也起重要作用
㈠·抗原及免疫功能紊乱
自理论上说，抗原及使免疫功能发生紊乱的情况可分为下列几种
⒈以针对中枢神经系统结构性抗原的抗体与其特异性抗原相结合，继而通过激活补体或抗体依赖性细胞毒性(ADCC)而破坏中枢神经系统中具相应抗原的结构。
⒉针对细胞上的受体蛋白，通过上调－或下调－这些具受体细胞的功能，而并不破坏具自身抗原的细胞。
㈡·鞘内IgG合成增高
早年发现多发性硬化病人脑脊液IgG增高，1980年Tourtellotte提出能计算每24小时鞘内IgG合成mg数的公式，发现多发性硬化病人鞘内IgG合成增高。1978年William，同年Nernberg发现脑脊液中IgM和IgE合成也增高。Link等主张同时检测血清和脑脊液中寡克隆区带等方法，在除外了血清中IgG增高和血脑屏障通透性增高的因素之后，进一步证明多发性硬化病人神经系统有体液免疫学异常。
㈢·脑脊液蛋白特异性成分
用免疫检测方法进一步证明多发性硬化病人脑脊液增高的蛋白质中，一部分是髓鞘的组成成分，如：髓鞘碱性蛋白、髓鞘碱性蛋白的蛋白降解片段等。部分IgG是抗髓鞘不同成分的抗体，如：髓鞘碱性蛋白抗体、脑苷脂抗体和神经节苷脂抗体；部分为抗某些病毒的抗体，如：麻疹病毒抗体、EB病毒抗体、单纯疱疹病毒抗体等。
血清中发现有少树突胶质细胞抗体，乳糖脑苷脂抗体。一般在血中未能测到特异的髓鞘碱性蛋白抗体，只有1980年Panitch报道于一例多发性硬化急性期血清中查到此抗体。
这些提示：多发性硬化可能与某些病毒感染有关，并证明此类病人确有针对髓鞘的特异性体液免疫学异常。
㈣·体液因子
于中枢神经系统中有活跃的免疫应答，表现为免疫球蛋白的合成。据报道于某些多发性硬化病人的血清和脑脊液中有与白质起反应的因子，并于某些情况下这些因子可致脱髓鞘。于多数多发性硬化病人的血清中有种在有补体存在的情况下，于体外组织培养中能产生脱髓鞘的免疫球蛋白。此类物质沿静脉扩散，这可解释为什么病灶分布于静脉周围。于硬化斑中浆细胞产生的免疫球蛋白可致硬化斑的扩大和临床表现的加重。近年已能自多发性硬化病人的脑脊液中直接测出分泌髓鞘相伴醣蛋白抗体的Ｂ细胞。Paterson等把含有与补体结合了的抗脑抗体血清注入已致敏的动物，结果可预防实验性变态反应性脑脊髓炎的产生，提示此种抗体能起“封闭抗体”的作用而保护神经系统中的抗原部位。
1975年Crain和Bornstein于多发性硬化病人血清中查到神经电阻滞因子，但以后其他学者发现于其他神经科病人及正常人血清中也可测到此因子。此因子对多发性硬化虽非特异，但于多发性硬化急性期此因子有明显增高。1979年Grundke-Igbal发现血清脱髓鞘因子，但以后发现此因子也可见于其他神经科病人血清中，故也非特异性。
故有人认为：多发性硬化病人血清中具许多非特异性抗体与阻滞因子，而其特异性的髓鞘碱性蛋白抗体却不明显，只有于急性期才能测到。故推测在多发性硬化的发病机制中，除髓鞘碱性蛋白起主要作用外，尚有其他因素起作用。
通过血、脑脊液和有脑细胞提取的免疫球蛋白等，结果均未能证实于多发性硬化病人有针对中枢神经系统自身抗原的疾病特异性自身抗体。也已用放射免疫法、免疫过氧化物酶和免疫荧光结合技术来检测特异性抗原，如：中枢神经系统脑切片、培养的中枢神经系统细胞、混合的脂质和提纯的抗原，如：神经节苷脂、半乳糖脑苷脂、髓鞘碱性蛋白、蛋白脂蛋白和髓鞘相伴糖蛋白。有些试验针对可能对脱髓鞘或传导异常负责的功能性改变，这些包括：组织培养研究、于培养中对少树突胶质细胞的毒性反应、生物电活动的阻滞等。但均未获一致性结论。
㈤·多发性硬化的被动转移
1913年Bullock把多发性硬化病人的脑脊液注入兔皮下，则兔于1-3周内发生严重麻痹，组织学检查示脊髓充血、水肿并有髓鞘碎片。1917年Kuhn等把多发性硬化病人的血和脑脊液通过多种途径注入兔和豚鼠，结果大部动物发生麻痹。又可用发病动物的血和脑脊液被动输入其它动物而使之发病。1919年Steiner把多发性硬化病人的脑脊液注入豚鼠脑内，11个月后其下肢发生暂时性无力，注射16个月后尸检时发现其半球的白质内有与多发性硬化病人硬化斑毫无区别的硬化斑块。
三·补体参与
据报道于多发性硬化病情加重时，病人脑脊液中免疫复合物含量增高，这可能是由于急性发作时释放出来的髓鞘抗原和其抗体间的反应产物。但其免疫复合物的成分尚未作详细分析，故目前关于补体的研究尚未获特异性结论。
循环的免疫复合物可沉积于靶器官的血管、通过激活递质而致组织损害(Lisak RP 1988: 5)。
四·多发性硬化是自身免疫性疾病
多发性硬化病人有特殊的HLA型，硬化斑块区有淋巴细胞浸润，免疫荧光检查有IgG沉着。葡萄膜炎是一种自身免疫性疾病，多发性硬化病人中约10%合并有葡萄膜炎。有些病人还可合并其它自身免疫性疾病，如重症肌无力、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等，目前虽尚缺乏有说服力的统计学证明。这些资料均提示多发性硬化与免疫有关。
用纯化的髓鞘碱性蛋白主动免疫实验动物可致实验性变态反应性脑脊髓炎。用特异的Ｔ淋巴细胞可致实验性变态反应性脑脊髓炎的被动转移。
用血浆交换治疗有效。
【病因】
晚近最流行的病因学说有两
一·内因
某些易感个体由于先天、遗传性因素而有发生免疫调节功能紊乱趋势。可由多种动因促发此种免疫调节功能障碍而表现出多种异常的自身免疫应答。
多发性硬化可能累及正常髓鞘组成成分或支持髓鞘胶质细胞的迟发性超敏反应或细胞介导的自身免疫性疾病。和其它人类自身免疫性疾病一样，对促发和维持此种状态的因子尚不了解，但可能是机体已经接触过或已掺入体内的外界动因。
二·外因
外因可以多种多样，一般认为是病毒感染。
多发性硬化可能是由于在出生后不久幼年时所获得的感染性动因，由于此种感染性动因的持续存在，或是其早年感染的直接结果和可能的免疫后果，到一定年龄时才表现出病来。与慢病毒感染有关的证据：多发性硬化病人脑脊液中抗麻疹病毒抗体滴度增高；多发性硬化病人周围血淋巴细胞接触麻疹病毒时不产生抑制反应(刀豆蛋白反应)，也不产生干扰素。
外因通过内因起作用
内因尚需外因促发。一般认为纯合子双胎在遗传素质等方面非常相似。但若自出生后不久就生活在完全不同的环境中，则一个可能患多发性硬化而另一个却不患多发性硬化。所以，外因也起相当作用。
但处于同样环境条件下，毕竟只有一小部分易感者患多发性硬化。所以，光有外因还不够，尚需有其特异的遗传素质作为内因。
现一般认为多发性硬化病人本身有先天遗传因素特殊的组织相容性抗原型，加上环境影响(可能是病毒感染)，促发病人对髓鞘的自身免疫应答。病人的淋巴细胞和内皮细胞应答也起相当作用。故Dumonde在他评论多发性硬化时曾说：多发性硬化是一种多病因的疾病，其内容就像中国餐馆的菜单那样丰富，它包括中枢神经系统的免疫力、非饱和脂肪酸的代谢异常、抗病毒免疫力丧失、淋巴细胞内皮细胞应答异常、外界感染通过内因起作用等。
【多发性硬化可能与病毒感染有关】
一·流行病学调查
多发性硬化在世界各地的发病率不同，这可能与其所在的地区有关，而与人种无关。美国南部多发性硬化发病率低，但黑人移到北部后其发病率也高且起病较晚。南非和以色列的移民研究，说明15岁是一关键性年龄。单卵双胎者若自幼分居不同地区，则1个患而另1个不患多发性硬化的机率为50-60%。这些均说明多发性硬化的发病除遗传外尚与环境因素有关。
可以在某些特殊的病毒疹之后起病，诸如风疹和其它病毒感染。但大部分病人起病前并无特殊的先行事件。
Kurtzke JF与Hyllested K对Faeroe岛的调查发现：该岛上多发性硬化发病率原来很低，1940年以前根本没有多发性硬化，自英军登陆后的第二次世界大战期间或之后有多发行硬化的流行，但以后多发性硬化的发生率又减少，其原因不详。
于Orkney和Sheland岛上多发性硬化的发生率很高，该岛上狗瘟很常见。又1978年Athanson和1979年Cook于冰岛上调查发现：在狗瘟流行后4-5年，则该地区的多发性硬化发生率会增高，多发性硬化病人养的狗比非多发性硬化病人养的狗更易患狗瘟。故认为多发性硬化为病毒感染的可能性很大，很可能是狗瘟病毒。现了解引起狗瘟的病毒是狗瘟病毒，这与麻疹病毒很相似。
二·体液免疫
㈠·多发性硬化病人脑脊液中有IgG升高且呈IgG组分区带型，其IgG的轻链中κ与λ的比例失常(详见“实验室资料”部分所述)，提示多发性硬化病人有感染存在。
㈡·1974年Norrby发现病人脑脊液中有麻疹病毒抗体升高，提示多发性硬化病人中枢神经系统可能有长期麻疹病毒感染。但后来发现多发性硬化病人血清中不仅麻疹病毒抗体滴度高，其他病毒抗体滴度也高，又多发性硬化病人中未患多发性硬化的家属之麻疹病毒抗体滴度也高，提示这可能是非特异性改变。
三·细胞免疫
利用麻疹等病毒刺激淋巴细胞再测定其刺激指数，结果发现多发性硬化病人的淋巴细胞对多种病毒均有相同的反应。
1975年Utermohlen发现多发性硬化病人的淋巴细胞对麻疹病毒感染的细胞有亲附作用。1977年Ewan和Kachmann发现多发性硬化病人的淋巴细胞可溶解感染麻疹的细胞。
我们只能说多发性硬化与麻疹病毒感染可能密切有关。
四·脑组织中病毒分离，1970年Carp称已分离出“多发性硬化相关抗原”，但其后无人再能重复分离出此种抗原，1977年Rorke自多发性硬化病人脑中分离出巨细胞病毒，但其后发现可能为动物污染所致。
【自身免疫的启动机制】
现一般认为多发性硬化是一种免疫调节障碍性疾病。但问题是：究竟是以体液免疫障碍还是以细胞免疫障碍为主？由持续病毒感染的促发机制究竟是在中枢还是在周围？
MS的病因未明，但晚近的研究已发现：有些提示与某些因素，首先是遗传因素，有关。于白种人，MS与组织相容性单型HLA-A3、B7、和特别是DRw2相关。于同一家族中其发病率也高。其次，病毒感染可能是其中的因素之一。生活于纬度处于温度较为寒冷地区的个体，其MS发病率较高，这提示感染或其它环境因素有作用。于有些，但并非所有MS病人的血清和CSF中有麻疹病毒和可能其它病毒抗体滴度增高。然而，MS病人血淋巴细胞对麻疹病毒或其它副粘液病毒的反应性可能下降，这提示宿主可能有免疫功能降低而易患另一种慢性、惰性病毒感染。但用MS病变组织作病毒观察、分离和培养迄今均未成功。有一种可能性，那就是：一种“不完全”的病毒不能从组织培养中分离出来，但却能致CNS慢病毒感染。但是，把MS组织注入比人类低等的灵长类动物，迄今也尚不能致CNS慢病毒感染。最后，MS的病理和临床表现，与用CNS的髓鞘或其不同成分在不同种动物致实验性变态反应性脑炎(Experimental Allergic Encephalitis-EAE)所见之间的相似性，也间接提示MS的免疫学发病机制。EAE主要是由Ｔ细胞介导性的，并能用髓鞘碱性蛋白成分致敏了的淋巴细胞作被动转移。当加髓鞘碱性蛋白培养时，这些细胞增殖并释放淋巴因子。体液免疫应答和纤维蛋白沉积，于EAE发病机制中的可能作用迄今尚未定论。急性EAE与MS和急性播散性脑脊髓炎有相似的病理学所见，CSF中寡克隆Ig，和对碱性蛋白有相似的淋巴细胞反应，但由于其病程呈单时相，所以更象人类单时相的急性播散性脑脊髓炎而非反复发作多时相的MS。我们把测定CSF中寡克隆Ig方法由电泳后作考马氏亮蓝法改进为等电点聚焦继以电转印后作ABC染色法，使其检测的敏感性提高6400倍，再通过MS双胎的CSF寡克隆Ｉｇ研究发现：若双胎中已有一个患MS，而另一个CSF中检出寡克隆Ig则提示该个体可能将要出现MS的临床表现。
一·内因
组织相容性抗原于人类称之为HLA，它代表细胞膜上醣蛋白。虽然世界各地有关多发性硬化病人组织相容性抗原研究结果不尽相同，美国多发性硬化病人中以HLA-A3、B7、DR2 最多；印度以B12为最多；伊朗以A3 与B7 为多；日本以B40及B淋巴细胞上同种抗原(alloantigen)中DRw的7w008与7w03为最多；约旦则以BT102为最多。这可能与资料来自不同人种有关，但均发现不同人种的多发性硬化病人与一定的组织相容性抗原相联锁。并发现HLA-DRw3可能与循环抗体有关，而HLA-DRw2可能与细胞免疫有关。多发性硬化病人的一级亲属中多发性硬化发生率较普通人群高15-30倍。30对性别相同的双胎(其中至少有一人患多发性硬化)研究发现：纯合子双胎中二人均患多发性硬化的机率(28%)明显高于杂合子双胎(2.5%)以及其兄弟姐妹1.9%)。
1974年Arnason和1976年Stendahl等跟踪随访视神经炎病人发现：20%病人以后发生多发性硬化。其中具有上列HLA型者更易发展成多发性硬化。
DR位点是由组织相容性抗原Ⅱ类所编码的3个位点之一，是呈现于免疫活性细胞表面的糖蛋白，这些免疫活性细胞于免疫应答中起重要作用，包括由单核细胞把抗原提呈给T细胞，此种Ｔ细胞可能能识别单核细胞表面组织相容性抗原Ⅱ类基因产物与抗原的结合物。
人们对小鼠的基因如何控制对许多抗原的免疫应答作了很好的研究，并把呈现于第17对染色体上的主要组织相容性抗原结合物(H2)绘制成图。此种复合物或“超级基因”含有与控制免疫功能密切相关的几个位点。人类的组织相容性抗原位点与小鼠的H2同源，并位于第6对染色体的短臂上。
1984年McDonald WI等发现DR2基因产物于多发性硬化病人为50%，而欧洲和北美对照者为25%。以色列、约旦和意大利人则为其它组织相容性抗原。DR2高的人群多发性硬化常见。用各种技术发现DR2抗原可分为几种亚型，而多发性硬化可能与其中的某１特殊亚型有关。
值得指出的一点是18世界海盗(斯堪地那维亚人)影响较大或有其后裔的国家多发性硬化较多。
细胞内控制HLA型的基因与免疫应答基因均位于同一(第六)对染色体上，且相毗邻，故HLA型与免疫应答息息相关。由于多发性硬化病人与HLA型相关如此密切，故1980年Arnason推测多发性硬化易感基因可能为免疫应答基因，它对髓鞘产生特异的免疫应答。
这些资料提示：多发性硬化病人的发病可能与其遗传内因有关。世界各地多发性硬化病人的HLA型不同，这与实验性变态反应性脑脊髓炎的结果相似，表明先天遗传因素在多发性硬化的发病机制中起重要作用，这就可解释为何东、西方国家多发性硬化的发病率有如此大的差别。
二·外因
又有关移民资料提示其所谓多发性硬化高和低发病区人群的概念不是一成不变的。1970年Pean的流行病学调查发现：若于15岁以前由高发病区移民到低发病区，则这些人群的多发性硬化发病率明显下降到与低发病区的人群相同；但若出生于多发性硬化高发病区的人群于15岁以后才移民到低发病区，则其多发性硬化的发病率仍与高发病区人群者相同。于是有人提出：有些易感人群于儿童时代受病毒感染，经一个较长的潜伏期后才出现多发性硬化。
这些资料提示：在多发性硬化的发病中，作为内因的遗传素质固然很重要，但作为外因的环境因素也不容忽视。
晚近把有关流行病学、遗传学和免疫学资料综合起来解释其自身免疫的启动机制如下：某些由遗传决定的易感个体于儿童时期被外界的促发因素(可能是病毒)所促发，经10-30年的潜伏期后发生多发性硬化。
三·促发因素
这些包括∶外伤、妊娠和分娩、感染、疫苗接种等。
有些病人先有病毒感染而后复发。免疫刺激剂治疗可能会促发加重。
四·自身免疫攻击的靶
㈠·髓鞘碱性蛋白、髓鞘相伴糖蛋白
1991年Baig S等测定了血和脑脊液中分泌髓鞘碱性蛋白和髓鞘相伴糖蛋白抗体的Ｂ细胞计数，因为周知髓鞘碱性蛋白和髓鞘相伴糖蛋白是多发性硬化的自身免疫攻击的靶。
25例未经治疗的多发性硬化病人中12例脑脊液中有分泌髓鞘相伴糖蛋白的IgG型抗体的Ｂ细胞(平均1/1429脑脊液细胞)，3例有分泌髓鞘相伴糖蛋白IgM型抗体的Ｂ细胞，但数目很少。
10例多发性硬化病人中2例其脑脊液中同时有分泌髓鞘碱性蛋白－和髓鞘相伴糖蛋白－IgG抗体的Ｂ细胞。
此种抗体分泌细胞在血和骨髓中较少。而27例对照病人中仅有１例脑脊液中测出分泌髓鞘相伴糖蛋白的抗体分泌细胞。
Baig等结论为：鞘内产生髓鞘相伴糖蛋白和髓鞘碱性蛋白抗体在多发性硬化的发病机制中是重要的。
㈡·髓鞘少树突胶质细胞糖蛋白
实验性变态反应性脑炎被视作多发性硬化的动物模型，实验性变态反应性脑炎免疫攻击的靶是髓鞘少树突胶质细胞糖蛋白(myelinoligoden-drocyte glycoprotein-MOG)，于1991年Xiao B-G等用酶联免疫吸附方法筛选了30例多发性硬化，30例其他神经科病人及30例紧张性头痛病人血和脑脊液中髓鞘少树突胶质细胞糖蛋白的IgG抗体。
结果27例多发性硬化、2例其他神经科及1例紧张性头痛病人脑脊液中测出髓鞘少树突胶质细胞糖蛋白抗体，而血浆中均未测出。Western免疫染色肯定了抗体的特异性。多发性硬化病人脑脊液中抗体水平高于另2组病人者。但未发现多发性硬化病人脑脊液中髓鞘少树突胶质细胞糖蛋白-gG抗体与脑脊液中总IgG水平相关。其意义有待进一步探索(Xiao B-G et al. 1991:41)。
【病理生理与临床基础】
一·发生血管炎的机制
㈠·淋巴细胞－内皮细胞的概念
1975年Fard发现淋巴细胞于循环时可能会通过毛细血管内皮细胞而到血管外。现发现淋巴细胞在通过内皮细胞过程中，淋巴细胞与内皮细胞间发生应答而产生前列腺素以助淋巴细胞顺利通过内皮细胞。若淋巴细胞或内皮细胞中有一个不正常，则淋巴细胞的移行过程会不顺利，刺激淋巴细胞产生淋巴因子、刺激内皮细胞产生大量前列腺素，来诱发血管附近的不正常应答。
㈡·多发性硬化病人
1977年Dumonde和1978年Kasp、Grochowska用多发性硬化病人血管内皮细胞培养发现可能产生大量前列腺素，其淋巴细胞与内皮细胞应答异常，故可知局部血管慢性炎症。多发性硬化病人的复发可能与淋巴细胞－内皮细胞应答有关。
二·髓鞘脱失的机制
于多发性硬化病人中枢神经系统白质的病灶中，至少是相对较老的病灶中可见少树突胶质细胞数量减少，甚至缺如，又实验动物的病灶中主要是累及少树突胶质细胞、且每个受累的郎费氏节可见髓鞘脱失，于是有人提出多发性硬化主要是一种累及少树突胶质细胞的疾病。
但有些多发性硬化病人的髓鞘脱失并不按此模式进行，郎费氏节也非同样程度地受累，且于有些急性脱髓区内可见少树突胶质细胞。这些资料提示其原发的病变并非少树突胶质细胞而是髓鞘本身。
髓鞘是少树突胶质细胞膜的最远端部分。所以，病理对鉴别究竟是累及少树突胶质细胞还是选择性累及髓鞘很重要。
多发性硬化病人的早期病灶内含少量髓鞘碱性蛋白并有溶蛋白酶含量增多，但当时在病理学上尚无明确髓鞘脱失的证据。免疫组织化学法研究显示：髓鞘相伴醣蛋白减少的区域远较髓鞘脱失的范围为广，可见髓鞘相伴蛋白的改变发生在髓鞘脱失之前。动物研究发现：于发育中的少树突胶质细胞和髓鞘中可见髓鞘相伴醣蛋白，而于成熟髓鞘中髓鞘相伴醣蛋白位于轴突周围，即轴突周围的少树突胶质细胞膜区。有人把用免疫组织化学方法所显示轴突周围髓鞘相伴醣蛋白的改变视作解释少树突胶质细胞的异常先于髓鞘破坏的佐证。但主张病变主要在髓鞘而非少树突胶质细胞的超微结构研究并未分析髓鞘相伴醣蛋白和髓鞘碱性蛋白的分布情况。所以，这方面研究有待于深入进行。
三·产生临床、电生理改变的机制
神经是由轴突和包围于其周围的髓鞘两部分组成，郎费氏节把髓鞘按一定距离分成小段。神经的传导速度主要与髓鞘有关。若髓鞘完整则其传导速度正常，其传导可由一个郎费氏节向其邻近的郎费氏节呈跳跃式传导；但当髓鞘有不同程度破坏时，其跳跃式传导就会有不同程度的障碍，于是传导速度减慢而出现多种临床表现和电生理异常。当轴突受损时就会显示神经传导的波幅下降。一般脱髓鞘病以髓鞘脱失为主，而轴突相对保存较好。但这些电生理异常和神经系统定位体征一样，其本身只能提供定位信息而无助于病变的定性。
四·复发、缓解，和渐加重的机制
多发性硬化最常见的病程特点为：急性起病，其神经系统缺损表现历时几小时到几天，常继以完全或几乎完全的缓解历时几周或几月，稍留后遗症。以后每复发一次均稍留有后遗症，于是总的病情呈逐渐加重趋势。但有些多发性硬化病人可因过度疲劳、锻炼过度或感染，而发生一过性的神经系统症状和体征。但这些并不一定代表真正的复发，而可能是先前受损髓鞘的传导发生阻滞的结果。有时会把一过性的电生理改变误诊为“复发”。所以，一般把其临床症状和体征持续超过48小时才定义为“复发”。
多发性硬化之所以名之为“多发性”是由于其时间上的多发，即有多次复发、缓解，和中枢神经系统中病变部位的多发。
多发性硬化的病灶可发生于中枢神经系统白质的任何部位，于中枢神经系统白质内小静脉周围，散在、大小不一的斑块，其中最大的病灶好发于脑室(尤其为侧脑室)周围。新鲜病灶呈粉红色，神经细胞和轴突减少，呈血管周围的袖套，即静脉周围的炎性脱髓鞘病变，含巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞。病灶内可见呈游离状态或被巨噬细胞所吞噬的髓鞘(主要是脂质)的破坏产物。于急性期或晚期严重病变区则可见与髓鞘破坏不成比例的瓦勒氏变性。随病情好转，这些炎性改变渐趋消退而代之以星形细胞增生，所以病灶颜色变灰、白，而呈斑块。于病灶周围可见有髓鞘再生作用。故于中枢神经系统白质中可见有散在、直径约为0.1-4cm的硬化斑块。
于急性期，由于有充血、水肿和炎性细胞浸润，所以当时其临床表现较重、临床体征示其神经系统受累范围较广。第一次发作过后常有完全或几乎完全的恢复。急性加重之后的恢复可能是由于水肿的消退，神经系统的“可塑性”，部分可能是由于有限的髓鞘再生。可能尚有其它因素。由于所遗留的斑块远较其急性期病变范围为小，故其发作间期虽可有后遗症、但较轻。总的说来，每发作一次其恢复的程度就差一次。其病情的进展可能是由于同一传导途径中又出了新的病灶，或者是由于原来的病灶扩大而累及了更多的纤维。Ebers GC等一例有10年进行性截瘫的历史后尸检发现在胸髓只有一个硬化斑。由于反复多次复发、缓解，其斑块渐趋增大，故其病情总趋势是渐有加重。
五·周围神经受累的可能机制
神经系统的炎性脱髓鞘病中主要有多发性硬化和格林－巴利综合征，自其白质受累部位来说，仅累及中枢神经系统则为多发性硬化，仅累及周围神经则为格林－巴利综合征。
髓鞘的成分相当复杂，研究较多的是碱性的蛋白部分，称之为髓鞘碱性蛋白：有周围神经所特有的P0，周围和中枢神经所共有的P1 ，和产生实验性变态反应性神经炎的P2。中枢神经系统中主要有脑苷脂、神经节苷脂(神经节苷脂)和髓鞘相伴糖蛋白。
自免疫学角度看，若免疫攻击的靶仅限于中枢神经系统的髓鞘成分，则仅表现为多发性硬化；若免疫攻击的靶仅限于周围神经的髓鞘成分，则仅表现为格林－巴利综合征。但当免疫攻击的靶为周围和中枢神经系统中髓鞘的共同成分，则病人可表现为既有多发性硬化又有格林－巴利综合征的临床和电生理特征。
1987年Thomas PK等也报道过慢性脱髓鞘性周围神经病伴多灶性中枢神经系统脱髓鞘。
六·临床定位与病理及影像学所见不一致的机制
多发性硬化的临床表现可千变万化、因人而异。25-40%病人发生视神经炎而可有单眼视物模糊甚至失明，常于眼球活动时感到疼痛。80%病人有提示脊髓受累的症状和体征，最常见的是40岁以后呈慢性进行性脊髓病。包括∶两下肢无力、“发僵”或“发笨”，麻木或本体感觉障碍而有步态不稳，大、小便及性功能障碍。约50%病人有脑干受累而可见核间性眼肌麻痹或第Ⅳ颅神经麻痹，面瘫、三叉神经痛等。构音及吞咽障碍提示有球部受累。小脑功能障碍而表现为震颤、肢体共济失调或躯干性共济失调而呈步态不稳。5-10%病人可有感觉障碍。
因为病理检查不可能对整个中枢神经系统作连续切片，而选择性切片就有遗漏病灶之可能。又在病理上有些是新鲜有些是陈旧病灶。新鲜病灶范围较大、较明显而易被检出；但陈旧病灶可很小，稍不注意就易被忽视。有些不太明显或一过性的临床表现可能被病人、家属甚至医生所忽视而未作临床记载，病理上却查到病灶。有些临床表现可能与其发病或复发时的炎性浸润及充血、水肿有关，等病情缓解后这些改变消失而所遗留斑块可极小，于尸检时所见到很小的斑块不足以解释其生前发病或复发时的临床表现。核磁共振可检出亚临床病灶。
七·Lhermitte氏综合征的机制
不少多发性硬化病人于低头时就有种“过电样”感觉自颈部沿背后向下直串到两下肢。19世纪时法国的医生Charcot和Babinski等已描述，后法国医生Lhermitte对其机制提出解释，故名之为Lhermitte氏综合征。当时认为此综合征是多发性硬化所特有且对多发性硬化有诊断价值。
早年认为其机制是由于神经根受刺激。但以后仔细检查此类病人的相应神经根并无异常所见，而于后柱有多发性硬化斑块。关键性的所见是：于神经外科手术病人用电刺激其后柱时，病人就有相类似的诉述。故认为此种综合征的机制是由于后柱有刺激性病灶，只有定位价值而无定性价值，并非多发性硬化所特有，更不能凭此作出多发性硬化的诊断。
八·东方病人视神经脊髓受累较多的机制
为什么多发性硬化病变部位有其高度选择性及对称性的机制不详。
内因、遗传、种族差异可能与之有关。所以，东方多发性硬化病人以视神经和脊髓受累多见，而西方人则以脑干受累为主。正象动脉粥样硬化性狭窄有差别一样，西方人多见于颈动脉，而东方人则以大脑中动脉较常见且对称。
【病理】
多发性硬化最基本的病理特征是斑块。慢性斑块的大体标本示色浅、触之硬。新鲜斑块的色较慢性者为深。有些病人于桥脑和脊髓的表面可见斑块，但半球的切面尤其是在前部的脑室周围斑块较多。
镜下则斑块更多，于灰质可见有小的斑块。斑块内有完全或不完全的髓鞘脱失，相对的轴索保留和胶质增生。其破坏偶可严重到轴索完全中断，甚至产生束性坏死。
于距斑块近或远的血管周围可见单核细胞浸润。脑膜也可见有浸润，但典型的是在斑块内或其周围，常见的是Ｔ细胞、单核细胞和浆细胞。1984年Traught U等于检测Ｔ细胞亚群后指出：当病情进展时，斑块内为(T4)辅助性Ｔ细胞浸润，于活跃的髓鞘破坏期间为单核细胞。于病变周围的正常白质中也可见T4和T8(抑制／细胞毒性T细胞)。1985年Farrel MA发现脑脊液中寡克隆区带阴性与病理上病变部位细胞浸润和浆细胞较少有关。
多发性硬化病人的尸检于硬化斑块区未能令人信服地证明有免疫球蛋白或补体于该处结合。
有人把伴坏死特点的视神经脊髓病名之为Devic氏综合征，但没有令人信服的证据来证明它是不同于多发性硬化的另外一种单独的临床、病理单元，过度性硬化(transitional sclerosis)和Balo氏同心园性硬化可能是多发性硬化的一种病理变异型，但也尚不完全清楚。
【内分泌障碍】
Klapps P等研究发现许多MS病人有内分泌障碍，50％MS病人有地塞米松抑制试验异常。
脂皮质素是一种具有抗炎和免疫调节作用的肾上腺皮质激素因子。MS病人中枢神经系统白质，尤其是其MS斑块中脂皮质素水平上升。
Kira J等发现：血清中PRL水平于MG病人急性复发期上升，且PRL水平上升是MS病人产后复发率升高的主要机制，即PRL与MS病情加重密切相关。
女较男易患MS，在产后MS复发率明显升高，这可能与女性体内雌激素、PRL水平升高及基础生长激素释放，导致Ts细胞功能降低，而使MS发作危险性增加。
【临床表现】
多发性硬化的症状千变万化，因其病变可发生于中枢神经系统的任何部位。因为多发性硬化好发于中枢神经系统一定的解剖部位，所以大部分病人有大家所熟悉的临床综合征。
临床特征：MS典型地累及散布于中枢神经系统(CNS)，尤其是皮层白质、脑干、脊髓、和视神经的许多区域。作为MS病理特征的硬化斑块位于髓鞘和(合成中枢神经系统髓鞘的)少树突胶质细胞丧失的白质区内。斑块周围常绕以明显的淋巴细胞、单核细胞和免疫球蛋白(Ig)沉积。MS多于成年早期起病，病程短暂，且因人而异。于较年轻的病人，复发和缓解较常见；而40岁以后常见稳定、进行性加重的病程。起始的临床表现(有时非常短暂)最常反映锥体束(无力和反射亢进)、小脑(共济失调和协调障碍)、和脑干区受累，较少见的是感觉、膀胱／直肠、和视力障碍。虽然晚近的磁共振影象学(ＭＲＩ)研究发现MS病人常可有一些不伴临床症状的斑块，但其神经病学的症状和体征可因其硬化斑块的范围及定位而异。脑脊液(CSF)异常有助于其诊断，这些于后讨论。
一·一般资料
㈠·发病率
整个世界范围内多发性硬化的发病率因区域不同而有明显差别：Orkney岛为300/10万，于北欧的北纬45-65度之间，于美国北部、加拿大南部、澳大利亚南部和新西兰为多发性硬化高发病区，为30-80/10万或100/10万；美国南部和南欧为6-14/10万；而亚洲为低发病区，为<5/10万；热带，则仅为<1/10万；非洲的Bantu则根本没听说过有多发性硬化。
㈡·年龄、性别
好发于年青人，临床表现有反复发作。
多发性硬化起病的高峰年龄：女为22-23岁，男为25岁。青春期可能为其诱导因素。总体来说，病人起病的平均年龄为29-30岁。
男女之比为1:1.9。其它自身免疫性疾病也是女较男多，如系统性红斑狼疮男女之比为1:10。
儿童起病较少，仅有2%发生于１４岁以下儿童，男女孩之比为1:4。
偶见于老人，5%在50岁以后，1%在60岁以后起病。
欧美较多，东方较少，且其特征也各异。东方国家也是女多于男，且病情较重，并以视神经脊髓受累较多。
二·首发症状
常见的首发症状包括：肢体感染异常，典型的是继发于脊髓脱髓鞘，视神经炎(详见后述)，无力，尤为下肢无力。表18-1列举了1000例多发性硬化病人的首发症状，其顺序按其发生频度由高到低排列：
表 18-1 伦敦1000例多发性硬化病人首发症状
项 目 % 项 目 %
脊髓性感觉障碍 43 急性运动障碍 7
球后视神经炎 17 面部感觉障碍 5
步态 13 疼痛 5
运动缓慢 12 肢体共济失调 4
复视 11 膀胱 3
Lhermitte氏综合征 9 眩晕 3
平衡失调 9 横惯性脊髓炎 2
三·进展速度
疾病的进展速度常有助于诊断。于多发性硬化的急性发作，其临床症状和体征常由局部开始而后加重，于几小时或几天内达高峰。其起病可能似卒中样。其脱髓鞘的离心性扩展也可能在临床上表现出来。尤为后柱的病变，其病变常为对称性，其感觉异常多先累及指、趾，而后肢体，最后到肢带区。有时有以前受累部位病变再燃趋势。
四·视神经炎和脑干受累
约17%病人以视神经炎作为首发症状，少数病例于尸检未见视神经受累。
脑干受累可表现为核间性眼肌麻痹。慢性病例常有眼球震颤。眼睑下垂和特殊的眼外肌麻痹不常见。于年长病人常有假性球麻痹和不能自己控制情绪。
五·运动障碍
最常见的是反映皮质脊髓束受累的无力和痉挛。运动受累较早者不管其首次发作是否完全恢复，有残废发展较快的趋势。这反映了复发可能主要是累及先前受累的部位，故其首次发作时的运动受累可能复发并进展。痉挛和强直可能很严重，以致需要外科治疗。于严重病例上肢远端肌萎缩并不罕见，而其它部位肌萎缩罕见。而肌电图并无失神经表现。
疲劳是一种常见的症状，甚至于神经系统检查正常的病人也是如此，其机制不详。
稳定的脊髓型多发性硬化病人对锻炼的耐受能力，与无力程度相似的神经原或轴索病变的其它疾病(例如：遗传性痉挛性截瘫)病人相比有明显差别。
六·感觉障碍
手部感觉障碍最常见，病人可能会发生手中所握之物落于地上而自己毫无所知，会诉说其脚好象是穿了短袜样。常见音叉震动和位置觉丧失，它们可单独或合并存在，两点鉴别觉丧失很常见。这些各种类型的感觉障碍可仅选择性地累及某些手指，常为中指。这提示脊髓内部病变，有诊断价值。于急性加重期间常表现为脊髓受累的传导束型感觉障碍，但罕见于慢性进展性病例。四肢逐渐向近端进展的感觉异常，即所谓多发性神经炎样表现有时可被误诊为多发性周围神经病。
1984年Clifford DB和Trotter JL指出疼痛是多发性硬化的常见症状，可发生多种疼痛综合征。
痛性抽搐(tic douloureux)提示神经根进入脊髓处的硬化斑，50岁以下病人发生此种症状应考虑多发性硬化。其内、外科治疗手段与原发性痛性抽搐者相同。
灼性感觉异常可常伴脊髓丘脑束受累。束带感可能很不适服，偶可伴有根性疼痛。
疼痛可以是肌肉痉挛的结果；许多能活动的，尤为两下肢无力不对称的病人常可有背部不适，并加速其椎间盘变性性病变。
七·反射和共济
当皮质脊髓束受累时，其腱反射典型的亢进常见，反射降低，二、三头肌腱反射丧失并非不常见。严重病例跟反射往往难以引出。有些病例示明显的小脑传出途径受累而导致肢体、球部和躯干肌肉震颤、共济失调甚至残废。躯干性小脑性共济失调尤易致残，一旦出现可能不易缓解。
八·发作性症状
发作性症状常见。病人常把Lhermitte氏综合征描述如下：好象是一种电流顺脊柱而下，有时可达下肢，臂(一侧罕见)，偶可上升达背和颈部。典型的是当低头时引起，反复多次则减轻。相反，Lhermitte氏综合征也可见于颈椎病病人，通常仰头时可诱发。1982年Smith KJ和McDonald WI等的实验显示：当部分脱髓鞘的脊髓轴突遭到很小机械性刺激时可致自发性放电。
其它发作性症状包括单眼闪光幻觉(photopsia)，这可能是一种与Lhermitte氏综合征相似的视觉症状。感觉异常、构音不良、无力、复视、共济失调，这些可单独或合并存在，很象暂时性大脑或脑干缺血发作。有时短暂的强直痉挛可累及臂或一侧肢体而被误诊为Jackson氏癫痫发作。
于某些病例过度换气可促发痛性痉挛和其它发作现象。体育锻炼、情绪波动和发热可使原有症状加重或引起一次新的短暂发作。于此种情况下短暂的视觉丧失称之为Uhthoff氏症状。
1973年Rasminsky M的实验研究显示：当温度稍增高时会使原已部分脱髓鞘的周围轴索增加对神经传导阻滞的易感性。可用此种机制来解释发热和体育锻炼可伴以暂时性中枢现象。
5%病人伴有癫痫发作，可能是局灶性的，易被控制。
九·植物神经功能障碍
植物神经功能障碍包括：体位性低血压、出汗障碍和不随意呼吸控制的改变，但这些一般并不严重，也不给病人带来明显的麻烦。
有些病人发现手足发绀，微循环检查示足皮肤毛细血管的血流缓慢。下丘脑受累少见，虽有些病人可表现为停经，Ebers GC等见2例伴泌乳、1例有低体温而未发现其它疾病。
十·视神经炎
约17%多发性硬化病人以视神经炎为首发症状，大部分多发性硬化病人在其病程中会发生视神经受累。
病人常会诉述视物不清，似透过一层雾玻璃看东西那样，检查发现视力减退或有中心暗点。3-7天后视物模糊且眼球活动时觉疼痛。几周之内可望自发好转，虽然有时病人可以很少甚至无恢复。眼底镜检查可发现视乳头炎，但视力减退可有助于和视乳头水肿相鉴别。
球后视神经炎的视乳头正常，虽然2-3周内可开始发生视神经萎缩，最终作为后遗症，约60%病人可发生视神经萎缩。50%恢复的病人，尽管其视力已经正常，可仍有色视障碍。
鉴别诊断包括缺血性视神经炎，缺血性视神经炎常发生于有小动脉瘤的个体。此种病情影响视觉诱发电位的波幅而不影响其潜伏期。其它尚应想到药物所致的视神经病、压迫性病变和遗传性视神经萎缩等。
视神经炎发展成多发性硬化的机率约为50%，于一般多发性硬化病人的一般亲属中发现单纯视神经炎的病例较多。脑脊液异常和DR2阳性视神经炎病人发展成多发性硬化的危险性较大。
十一·情感障碍
㈠·发生率
1984年Russell T对100例多发性硬化病人(男37，女62，平均年龄为42.3±3.0岁)作精神方面的检查。结果42例有忧郁史，13例符合躁－郁性精神病，仅28例无精神病。这些精神障碍与多发性硬化在时间上的关系，有的精神症状在先，有的在后，有的两者可同时出现。
㈡·值得注意的三点
⒈多发性硬化病人的情感障碍发生率高
双相精神病于正常人群的发生率为1%，而多发性硬化病人为13%％。
⒉共同的机制
多发性硬化病人与情感障碍间的特殊关系提示此两者间可能有其共同的生化和神经机制。
⒊需要治疗
多发性硬化病人中严重忧郁症的发生率极高，说明关于其忧郁症应予治疗。但于这些病人中调查均未经抗忧郁治疗。这些病人用一段时间的抗忧郁治疗是否有效有待进一步研究。
十二, 同心圆硬化(Balo病)
同心圆硬化是一种罕见的大脑脱髓鞘病。病灶呈明暗相间的条纹，形如年轮状或葱头的剖面。现一般认为是多发性硬化的一型，也有人，如Gharagciloo等认为是一种独立的中枢神经系统的脱髓鞘病。
此病缺乏特异性临床表现，多有低热、乏力等前驱症状。初期多为精神、行为、意识、语言、运动、等障碍。重者可出现去大脑强直、去皮层状态、失语、痉挛性瘫痪等。少数可有失神经、小脑、脑干和脊髓受累。
脑脊液多数正常，也可有细胞数或蛋白增高。脑电图可见局限性或弥漫性慢波。脑CT多无特殊所见。但脑MRI的T1加权相可显示白质区典型的葱头样或年轮样类圆形病灶；T2加权相呈长T2的高信号，若增强，则其层状结构更为明显。
此病预后不良。多数病人于数月内死亡。但于急性期积极、适当治疗可望挽救生命，故其早期诊断非常重要。
诊断：过去认为有赖于病理诊断，现发现MRI所见与病理者相似，故MRI可作为生前及早期诊断此病的可靠手段。
李强等报道一例38岁男病人。
【实验室资料】
因为多发性硬化病变主要于中枢神经系统。早年除尸检外，很难了解其病理变化。
一·曾用技术
早年曾用的影像学技术有：气脑造影术(pneumoencaphallograph)只能看到脑室扩大和皮层萎缩。脊髓造影(myelography)于急性期可见有脊髓膨大。同位素脑扫描(Radionuclide Brain scanning)可见放射性同位素浓集区。
二·电子计算机断层扫描(computerized tomography-CT)
ＣＴ扫描对除外颅底和后颅窝肿瘤及局灶性萎缩，以及对显示多发性硬化的无症状性病灶有用。
于多发性硬化病人最常见的异常是轻度脑萎缩，低密度区相应于新、旧脱髓鞘病灶。
大容量延迟的对比剂增强ＣＴ扫描显示半数以上有急性加重的多发性硬化病人有对比剂增强的损害，典型的是无症状性的。这证明其病变常为多病灶同时激活(Ebers GC 1986:1268)。
CT尤其是用造影剂加强后大大提高了大脑半球病灶的检出率。但由于影像干扰而难以检出脑干和脊髓的病变。核磁共振克服了CT的缺点，能清晰地检出脑干和脊髓的病灶，使其病灶检出率提高到95%。
三·磁共振(magnetic resonance image)
核磁共振不仅可用以病变的定位而且利于了解其化学变化。
这对多发性硬化的诊断和研究起到了很大的推动作用。虽然尚有待于进一步研究找出其扫描的最佳参数，但在检出多发性硬化的病灶中核磁共振明显优于CT。
其简要原理如下：把待测病灶置于一大磁场中，则体内含奇数质子的核如H1 、C13、P31等，用其磁动量的关系会吸收周围的能量，使核子的方向性一致；当外界的磁场突然消失时，这些核又会放出能量而达到平衡状态。这些释放出来的能量经电脑处理与分析可测出不同化学物质的界面而达到显像的目的。利用Ｚ轴磁分量(T1缓解时间)，及X-Y平面的磁分量(T2缓解时间)，可作出以T1为主或T2为主的影像，藉此可区分大脑中的脱髓鞘病变。由不同脑组织、脑脊液等在T1和T2缓解时间磁分量的改变图可知，以T1为主的影像以脂肪最强、白质其次、灰质再次、脑脊液最弱，而以T2为主的影像与此相反，脑脊液最强、白质最弱。
于临床上肯定的多发性硬化病人，磁共振很少正常。需要进行临床、影像学和病理学所见相关的研究。
磁共振可作为临床试验监视疾病活动程度的一种指标，可缩短判断试验性治疗是否有好处所需的时间。
据美国Ormerod研究发现：多发性硬化急性期病变以水肿为主，则病灶表现为T1信号减弱，T2反而增强，慢性期以胶质增生为主，真正的脱髓鞘病灶的信号无大变化。
四·诱发电位(Evoked potentials)
诱发电位为检出中枢神经系统病变、为诊断多发性硬化提供较客观的证据，有时能检出亚临床病灶。诱发电位的变化，一般以潜伏期延长为主，有时波幅也可受影响，甚至不出现。常用的有视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位和体感诱发电位。
Paty等观察200例多发性硬化病人，各项实验室检查的阳性率分别为：核磁共振62%，脑脊液寡克隆区带47%，视觉诱发电位47%，CT25%。
五·免疫学指标
许多见于其它自身免疫性疾病的免疫学功能异常也可见于多发性硬化，这些包括：自身混合淋巴细胞应答(AMLR)，刀豆素-A和自身混合淋巴细胞应答诱导功能降低，和CD45+CD45RA+ (T4+2H4+)T细胞降低。其功能上具抑制、诱导活性的CD4+CD45RT细胞与功能性抑制降低相关。
㈠·脑脊液常规检查
典型多发性硬化病人的脑脊液是无色、清亮。细胞数少于5个/mm3 ，很少超过50个/mm3 。
脑脊液蛋白正常或稍增高，很少超过100mg/dl。
㈡·脑脊液免疫球蛋白
⒈IgG增高
1942年Kabat EA等首先指出脑脊液中IgG增高。1976年Vandirk B等指出脑脊液中主要是IgG1升高，κ/λ轻链比值升高。
⒉鞘内每24小时IgG合成率
1980年Tourtellotte WW等发现多发性硬化病人鞘内(血脑屏障内)IgG合成率多数增高。
⒊IgG指数
1985年Lefvert AK等认为IgG指数优于鞘内IgG合成率。
㈢·寡克隆区带
1960年Lowenthal A等 用琼脂糖电泳发现多发性硬化病人脑脊液中寡克隆区带的阳性率为90～95%(稍高于IgG指数)。1984年Ebers GC证实其阳性率为90～95%。
1977年Johnson KP等指出琼脂糖电泳是最常用的检测方法，其敏感性及特异性均高。1983年Link H等提出用等电点聚焦能提高其敏感性但降低其特异性。1984年许贤豪等用等电点聚焦电转印配合ABC染色法，用来测定则其敏感性及特异性均高。
非多发性硬化的其它神经系统疾病病人脑脊液中寡克隆区带阳性率为8%。其中4%有免疫学异常，而另4%则否。
1983年Thompson EJ等指出对多发性硬化病人来说一旦自脑脊液中查出寡克隆区带，则相对持续存在，于疾病的早期可能会转阴性。
㈣·脑脊液中免疫球蛋白的特异性
Ebers GC认为正常情况下有许多特异性抗体存在。但没有一种克隆能产生足够量的抗体在血和脑脊液中能单独显示出区带。
对脑脊液中针对病毒抗原和中枢神经系统中抗原进行了检测、研究，但未能得到一致、肯定得结果。Johnson KP等于多发性硬化病人脑脊液中测得各种病毒抗体，最主要的是麻疹病毒。
㈤·鞘内合成可溶性I类抗原
可溶性I类抗原(sHLA)是有T和B细胞激活时分泌蛋白质。当中枢神经系统有病毒感染时，淋巴细胞激活伴血脑屏障内可溶性I类抗原合成。于抗体合成之前可溶性I类抗原分泌增加。所以可溶性I类抗原指标：HI＝CSF sHLA／serum sHLA)/(CSF Alb/serum Alb)能反映可溶性I类抗原的鞘内合成。结果于病情加重时此指数增高，缓解时正常。这些提示：临床上活动性多发性硬化病人的中枢神经系统内淋巴细胞激活增加。
㈥·髓鞘碱性蛋白及其抗体含量
1976和1980年Cohen SR用放射免疫法测定846例多发性硬化病人脑脊液中的髓鞘碱性蛋白，以4ng/ml以下为阴性，5～8ng/ml为弱阳性，>9ng/ml为阳性。60例急性加重期多发性硬化病人均于加重后的第5～15天进行腰穿，结果56例(93.33%)脑脊液中髓鞘碱性蛋白增高>8ng/ml。动态观察发现脑脊液中髓鞘碱性蛋白随病情加重而升高，缓解而降低。一般，当多发性硬化急性加重后2周以上时测定脑脊液中髓鞘碱性蛋白多为阴性。
我们用敏感的酶联免疫吸附试验法定量检测病人脑脊液中髓鞘碱性蛋白及其抗体。结果发现：这些当多发性硬化病人病情加重时明显增高，缓解时基本正常。脑脊液中髓鞘碱性蛋白和其抗体两者相关密切(r=0.745, P<0.01)。但这两者与病人的EDSS(Expanded Disability status Scale，扩展的残废量表)记分(Scores)相关不密切(P>0.05)。这些数值高者，其脑MRI显示脱髓鞘很明显。有些有髓鞘破坏的急性炎性脱髓鞘性多神经病、脑血管病病人的脑脊液中此两项指标也高，提示：这两项只能作为髓鞘脱失的指标，对多发性硬化并无特异性。
位于脑室周围白质、脑干浅层白质及脊髓的多发性硬化斑易致髓鞘碱性蛋白释放到腰部的脑脊液中，而视神经炎，因视交叉部位脑脊液向上回流到大脑凸面蛛网膜颗粒吸收，而难以由腰穿的脑脊液中测出。脑脊液中髓鞘碱性蛋白测定是活动性髓鞘降解的一项有用指标，但需结合临床才能有助于多发性硬化的诊断。
㈦·血清和脑脊液中白细胞介素－2和可溶性白细胞介素-2受体水平
多发性硬化中细胞免疫的激活可能在疾病的病理生理中起作用。抗原激活Ｔ细胞亚群的扩张(expansion)需要白细胞介素-2的合成和分泌亲和力高的白细胞介素-2受体的表达。激活了的B细胞、自然杀伤细胞和单核细胞均有白细胞介素-2受体的表达。白细胞介素-2受体包括两个多肽链：分子量为74457.5u的α链和分子量为54565.5u与Tac单克隆抗体接合的β链。与Tac单克隆抗体结合分子量为44644.5u的肽存在于激活了的Ｔ细胞的上清液中。于正常人的血清中可测得少量此种肽，即可溶性白细胞介素-2受体，而于获得性免疫缺乏综合征病人或某些B细胞和T细胞恶性病的病人血清中浓度很高。
我们用敏感的酶联免疫吸附试验检测血清中白细胞介素－2和可溶性白细胞介素－2受体，结果发现多发性硬化病人(病人数14例)于加重期(89.7±125.2pg/ml和481.0±639.6U/ml)明显高于(P<0.01)缓解期(36.9±67.4pg/ml和114.9±225.4U/ml)和正常对照组(10例)(31/-±39.0pg/ml和104.0±182.0U/ml)。血清中白细胞介素－2和可溶性白细胞介素－2受体密切相关(r=0.668,P<0.01)，但与病人扩展的残废状态量表(EDSS)记分相关不密切(P>0.05)。提示：病人血清中白细胞介素－2和可溶性白细胞介素－2受体在某种程度上可反映病人细胞免疫的活动程度，并不能反映病人临床病情的严重程度。
于多发性硬化病人的脑组织中发现有具白细胞介素-2受体的细胞。晚近有些作者报道于多发性硬化病人血清可溶性白细胞介素-2受体的浓度明显增高。进而，Hartung H-P等发现多发性硬化活动期病人血清中白细胞介素-2受体浓度高，而稳定期降低。
但多发性硬化病人脑脊液中可溶性白细胞介素-2受体的水平高低与是否多发性硬化病人，以及与多发性硬化病情的活动程度之间的关系尚不清楚。于是Fesenmeier JT等测定了11例复发缓解型多发性硬化病人、5例稳定的多发性硬化病人、8例慢性进行性多发性硬化、5例其它神经科病人和3例正常对照者脑脊液中作为一种急性髓鞘破坏标志的免疫活性髓鞘碱性蛋白和可溶性白细胞介素-2受体水平。于所有标本中未测到有可溶性白细胞介素-2受体(<100u/ml)。相反，与其它四组相比，复发缓解型多发性硬化病人脑脊液中髓鞘碱性蛋白水平升高。据此结果，作者结论为：在当前应用的测定敏感性范围内，脑脊液可溶性白细胞介素-2受体与多发性硬化的诊断和病情严重程度之间并不相关。
㈧·白细胞介素-6
白细胞介素-6是一种使已经激活了的B细胞产生抗体的细胞因子。1991年Frei K等于多发性硬化、急性脑膜脑炎和紧张性头痛病人测定其血浆和脑脊液中白细胞介素-6。
结果多发性硬化病人组血浆白细胞介素-6水平明显高于其他2组病人。白细胞介素-6水平于多发性硬化病人脑脊液中比其血中高17倍，急性脑膜脑炎病人高20倍。急性脑膜脑炎病人白细胞介素-6随其临床恢复而迅速下降。未发现多发性硬化病人血浆和脑脊液中白细胞介素-6水平与其疾病的活动程度相关。多发性硬化病人血浆中白细胞介素-6浓度增高支持于多发性硬化病人系统B细胞应答的学说，但其功能意义不详。
㈨·淋巴细胞亚群
1.B细胞亚群
Mix E等用双色流式细胞仪分析了21例多发性硬化病人和17例紧张性头痛病人血和脑脊液中全T标志CD5和B细胞标志CD19共同表达。结果脑脊液中多发性硬化只有1例而对照组9例无CD5+的B细胞。周围血中则无此种差异。于多发性硬化病人的脑脊液中CD5+CD19+的B细胞并不限于小的静止的淋巴细胞，也见于大的淋巴细胞。CD5分子和CD19分子的相对密度于CD5+CD19+细胞低于CD5-CD19+B细胞和CD5+CD19-的T细胞。CD5+的B细胞可能产生自身抗体，作者认为其结果提示这些细胞的致病作用主要是在多发性硬化病人的中枢神经系统中。
用双色流式细胞仪用CD3、CD4、CD8和HLA-DR单克隆抗体以不同组合方式来测定、分析未经治疗多发性硬化和紧张性头痛病人成对血和脑脊液中的淋巴细胞亚群。
结果２组病人脑脊液中CD4+/CD8+T细胞比值较血中为高，且程度相似。这主要是由于脑脊液中CD4+T细胞增多。两组病人中HLA-DR+T细胞也是脑脊液中较周围血为高；此种增高多发性硬化病人较紧张性头痛病人为显。
CD4+/CD8+T细胞代表激活的T细胞亚群，于此两组病人在脑脊液和血中均无明显差别。CD4-/CD8-T细胞一般不是母细胞，两组病人脑脊液中均较血中为低。多发性硬化病人与紧张性头痛病人相比，为其脑脊液中较高而血中较低。
这些结果提示：于多发性硬化和紧张性头痛病人，其激活的辅助性Ｔ细胞多集中于脑脊液中。具有不常见γ/δT细胞受体的胎儿型CD4-/CD8-T细胞于多发性硬化病人是选择性地征集到脑脊液中。
六·HLA
自1960年开始进行有关多发性硬化病人的HLA研究。北欧白种人与A3 、B7和DR2 最相关；在法国和德国则与DR3 较相关；地中海附近的人种(意大利和阿拉伯)与DR4相关。至于HLA III型中与多发性硬化相关的为** A4/B2及Bfs与多发性硬化相关最密切。近年随分子生物学的发展，测定DNA的约束片段多型性(RFLP)的分布亚型，以DR2DW2D型与多发性硬化有关，另外DQW1中其5.2kb的RFLP与多发性硬化相关。
【诊断】
“多发”，是指时间上多发，即有两次或以上发作(每次历时24小时以上，发作间期1个月以上)，和部位上多发，即有两个以上部位受累(大脑皮层下白质、小脑、脑干、脊髓、视神经各算一个部位)。
一般采用1984年Poser提出的诊断标准。
二次发作间隔必需是1个月以上，每次发作历时必需超过24小时。
亚临床病灶是指由神经电生理或磁共振发现而无相应临床表现的病灶。
脑脊液中检出IgG组分区带(等电点聚焦法)或寡克隆区带(电泳法)，IgG指数或鞘内IgG合成率增高均可用于多发性硬化的实验室辅助诊断。
表 18-2 多发性硬化的诊断标准
________________________________________________________________________
临床类别 发作次数 临床证据 实验室证据 脑脊液寡克隆区带
临床确定
1 2 2
2 2 1 和1
实验室确定
1. 2 1 或1 +
2. 1 2 +
3. 1 1 1 +
临床可能
1. 2 1
2. 1 2
3. 1 1 1
.实验室可能
1. 2 +
【临床分型】
Lublin等1996年根据病程特点把MS进一步分为：
一, 复发缓解型(Remission Relapsing,RR)MS：急性发病后恢复或有后遗症，两次复发间病期缓解、稳定、无进展；是最常见的临床分型，约占85％ (Confavreux C et al. 2000: 1430; Weinshenker BG et al. 1996:353)；
二,原发进展型(Primary Progressive,PP)MS：自起病后病情不断恶化，无平台或缓解，可有短暂的平台或缓解，但无明显症状改善；约占10％
三,继发进展型(Secondary Progressive,SP)MS：症状进行性恶化，伴或不伴急性复发，以不同的速度加重，可不伴复发。
四, 进展复发型(Prograssive Relapsing, PR)MS：发病后病情逐渐进展，并间有复发，两次起病是复发缓解型，继以进行性恶化。
两次发作间可有或无完全缓解。
【鉴别诊断】
有些疾病有许多症状、体征与多发性硬化者相似而易造成诊断困难。垂直向下的眼球震颤，当侧视时更明显，这也可见于Arnold-Chiari氏畸形，原发性小脑变性或肿瘤外的小脑变性。传导束型感觉障碍也可见于脊髓肿瘤和脊髓空洞症。其它于多发性硬化相对少见的症状和体征有时也可致诊断困难，这包括：失语、偏瘫、偏盲、味觉丧失、呼吸衰竭，和包括偏身舞蹈及肌紧张不全的不随意运动。
其它需作鉴别的尚有：缺血性脑血管病、肿瘤外(paraneoplastic)综合征、包括海绵窦血管瘤的脑干血管畸形、I型Arnold-Chiari畸形、遗传性变性病(尤为橄榄体－桥脑－小脑萎缩可能累及多系统)和遗传性痉挛性截瘫。变性病的特征是对称性、进行性和家族性。对“未受累”的家属进行检查可能会有帮助。
其它变性性疾病，例如：神经梅毒、肉芽肿病、隐性慢性半球性脑炎和脑干脑炎、肿瘤外综合征、血管炎和淋巴瘤样肉芽肿可能有多灶性中枢神经系统的症状和体征，其脑脊液也可能有相似的异常。但这些疾病可能累及多器官而有助于和多发性硬化相鉴别。
肾上腺白质营养不良和肾上腺脊髓神经病的症状也可发生复发/缓解或晚发，而易与多发性硬化相混淆。
1984年Eldeige R等指出：肾上腺白质营养不良携带状态可能与多发性硬化的慢性进行性脊髓病相混淆。成人起病的肾上腺白质营养不良也与多发性硬化相似。
1983年Schaumburg H等指出吡哆醇过量所致的脊髓神经病也可有Lhermitte氏症状。
其它，如老年的早期侧束硬化和增生性脊柱炎性脊髓病，脑干和脊髓血管畸形可能易与慢性进行性脊髓型多发性硬化相混淆。
急性播散性脑脊髓炎。
【病程和预后】
无症状的缓解期可持续几十年。于起病的头几年内复发率最高。总的为0.5次/年。
一·妊娠
于妊娠的前9个月内复发率稍低，产后3个月内较高，但12个月内总的复发率无增加。
二·外伤
外伤作为促发因素尚未定论。颈髓侧柱内有对称扇形的损害可能与齿状韧带附着处机械的压迫有关。
三·老龄
可能约20%病人自首次起病以后一直呈慢性、进行性加重。Paty DW等指出：老人进行性加重，尤为进行性脊髓损害的较常见，当然也有70多岁有复发、缓解的。Nosseworthy J等认为老人可能由于免疫系统的老龄性改变而易呈进行性加重的病情。许多复发、缓解的病人，自中年开始进入慢性进行性加重的时相。
因为多发性硬化病情的多变，所以对每个具体病人预后的判断来说较为困难。起病15年之后，约30%病人仍工作，39%病人仍能步行。
统计资料显示：由运动起病、且起病年龄较大、进行性病程、男性，则预后较差。以视神经炎起病者预后较好。根据病人第5年末的残废程度可大致估计其以后的预后。
四·应激
1982年Warren S等根据其回顾性研究结果指出：应激是起病前的一种因素，但有待作前瞻性研究。
五·死因
1991年Sadovnick AD等对加拿大的范库佛和英国伦敦的多发性硬化诊所共3126例自1972到1988年死亡145例的死因分析。其中82.1%(119/145)可确定死因。明确死因的119例中56例(47.15)直接死于多发性硬化的合并症。余63例中，18(28.6%，119例中占15.5%)死于自杀，19例(30.2%，119例中占6.0%)死于恶性肿瘤，13(20.6%，119例中占10.9%)死于急性心肌梗塞，7例(11.1%，119例中占5.9%)死于卒中，余6例(9.5%)为其它，其中2例可能还是自杀。
与年龄相匹配人群的死亡率相比，多发性硬化病人中自杀为其7.5倍，恶性肿瘤为0.75倍，其卒中与恶性肿瘤相仿。
【治疗】
目前尚无特殊治疗。于急性发作期，用肾上腺皮质类固醇和促皮质激素可减轻其症状的严重程度。长期疗效的评价是困难的，因为MS的临床病程是可变的。已经试用过许多种细胞毒性药物，但其结果均不恒定。有一报道，用短期环磷腺胺治疗进行性MS获症状缓解，且缓解持续好几个月，但其确切的临床意义有待进一步研究。于对照试验中，试用了几种干扰素和血浆交换，均未取得确切的疗效。因为有碱性蛋白的副多聚体(co-polymer of basic protein)抑制EAE的诱导作用的证据和预试验它能减轻MS的加重，现正在作大样本的治疗试验。碱性蛋白本身注射并无效果。
九十年代又增添了环孢素A和β-干扰素治疗有一定疗效。
美国于1975年花在资助、治疗多发性硬化病人身上的钱约为50亿美元。更有给病人带来痛苦及其家属所受的不幸则是无法用金钱来度量。
1984年Noseworthy JH等指出：因为病情及病程多变、又有明显安慰剂效应、疾病的活动程度又缺乏客观的度量指标以及其它困难等，所以迄今尚未找到肯定能改变多发性硬化自然病程的治疗。对于有些已申称治疗多发性硬化有效的药物，在具体应用时其效果并不见得象介绍的那样好。
虽已有多种临床记分方法广泛应用于临床治疗试验。其中最广泛采用、可能也是最好的方法就是Kurtzke残废量表和Kurtzke功能量表。这些经多年应用有效。这些量表主要是有赖于其运动功能。自生物学角度看，大脑半球无症状的斑块与颈髓致残废的斑块之间没有本质的差异。但临床量表并不能线形相关地反映斑块的数量。所以我们有必要找到能较客观地反映疾病活动程度的测量指标。
1980年Whitaker JN等指出脑脊液中髓鞘碱性蛋白水平与其临床活动度相关。但这需要反复腰穿且此项测定并未被广泛应用于神经科临床。
已用的临床治疗试验进一步证明了免疫学功能障碍在多发性硬化的进展中起重要作用；全身淋巴结照射，大剂量环磷酰胺加ACTH和强的松，环孢菌素A和血浆交换。相反，应用作为免疫增强剂的γ干扰素使多发性硬化病情恶化。
为了免于国内同道不必要的重复，所以把有些已证明无效的疗法也简单列出，供参考。
在目前尚无特效疗法的情况下，医生只能小心从事，首先应考虑对病人无害。
一·基础
㈠·多发性硬化的病损有下列四大特点，这些需要通过治疗来解决
⒈产生血管异常和水肿的炎症。
⒉髓鞘偶尔也有其它神经成分破坏、巨噬细胞浸润。
⒊星形细胞增生和疤痕形成。
⒋中枢神经系统传导速度减慢。
㈡·可能的治疗措施
⒈若有循环的致病性抗体存在，则可用血浆交换。针对产生特异性抗体负责的B细胞和辅助性T细胞的免疫治疗。由于中枢神经系统中的免疫活性细胞均来自周围血，虽然多数抗肿瘤药不能进入蛛网膜下腔，但通过周围性免疫抑制及免疫球蛋白产生而能减少中枢神经系统此种抗体的量。但由于我们迄今未明多发性硬化中致病的特异性抗体，所以现在我们无法选择性消除对产生自身免疫抗体负责的B细胞和/或辅助性T细胞。
⒉由于未发现特异性抗原和抗体，所以现在治疗多发性硬化也用广谱的免疫抑制和抗炎治疗。但这些对非免疫活性细胞也有副作用。
但血浆交换对类风湿性关节炎等免疫复合物疾病无作用，而免疫抑制剂稍有作用。
⒊因为主要是由细胞免疫所介导，所以可用消除Ｔ细胞，甚至是特殊的亚群(辅助性、抑制性、细胞毒性、抑制诱导性等)来治疗。但由于我们迄今尚不知道其特异性抗原，又不知道它们究系MHC-I类还是-II抗原相连锁，故不能进行特异性消除治疗。若长期用一般的免疫抑制治疗应考虑其非对淋巴器官的潜在毒性。
⒋自然杀伤细胞(和介导ADCC)与多发性硬化的发病机制有关。这可能对此病的起动很重要。应记住，用免疫调节来改变其免疫调节机制异常(增强自然杀伤细胞活性)。这可能影响我们所不期望的自然杀伤细胞和其它细胞的免疫学特性。如干扰素治疗，它们通过激活单核细胞而增强细胞介导的免疫，单核细胞可能通过激活T细胞和吞噬作用而在多发性硬化的脱髓鞘中起重要作用。另一方面尚要考虑中枢神经系统细胞的激活，另一种可能性是淋巴细胞因子和单核因子激活中枢神经系统细胞。
多发性硬化是一种主要由T细胞免疫介导的自身免疫性疾病，一些炎性细胞因子和异质性细胞因子。
一些炎性细胞因子包括：γ干扰素肿瘤坏死因子α、白细胞介素－1等在其发病中起重要作用。故通过一些抑制剂，使这些炎性细胞因子重新恢复平衡，可能是一种有效治疗途径。常用的有：细胞因子抑制剂(如：可溶性白细胞介素-1受体，可溶性肿瘤坏死因子α受体)以及自然产生的白细胞介素－1受体拮抗剂(白细胞介素受体α)。
一些抑制性细胞因子，如：白细胞介素-4和白细胞介素-10。
近年的临床实践及磁共振已告诉我们：多发性硬化比我们以前所想的更为慢性活动些。所以，甚至当疾病是临床“静止期”也应给予连续或脉冲或间断治疗。
二·对症治疗
虽迄今尚无肯定有效根治多发性硬化的药物，但当前还是有些有效的对症治疗措施。
㈠·疼痛、发作性症状
小剂量卡马西平治疗三叉神经痛和其它发作性症状；治疗痉挛可用安定、dantrolene和lioresal。虽然有些严重、顽固病例需要用破坏性的化学或外科手术措施。癫痫则需要抗抽搐药物。
㈡·精神症状
1985年Schiffer等指出忧郁甚至情绪控制不好可用三环类药物。
㈢·小脑性震颤
一般反应较差，但有的用氯安定或异菸肼和吡哆醇。
㈣·疲劳
1985年Murray TJ提出长期用金刚烷胺治疗有效。
㈤·膀胱障碍
胆碱能制剂用于膀胱排空有障碍者，和胆碱能抑制剂用于膀胱收缩过度者均可能有效。但间断应用导尿管配合应用胆碱酯酶抑制剂则可能有助于病人避免尿失禁和感染。
㈥·异搏定
多发性硬化病人对温度变化非常敏感，多数病人体温升高1℃症状就会加重；相反，体温降低可使50%病人症状减轻。据报道有些多发性硬化病人经过静脉注射碳酸氢钠、EDTA或大剂量磷酸盐来降低钙离子浓度，结果其症状也有好转。而异搏定是一种亲脂性钙通道拮抗剂，能通过血脑屏障进入中枢神经系统，推测可能对缓解其症状有效而作试验治疗。
异搏定80mg每日3次，共8周。于开始治疗时及治疗结束2周时用Kurtzki残废量表评定疗效。试验中作自身对照。
结果无效也无心血管系统副作用。
㈦·后柱刺激
是指把电极植入，用电刺激后柱，以促进其神经功能恢复。其费用约为7万5千元人民币。植入电极可能有合并症，更重要的是其效果不肯定。
三·肾上腺皮质类固醇—甲基强的松龙冲击疗法
㈠·方法
甲基强的松龙1g/d，静脉点滴3～4小时，有用3天或5～7天。后继以强的松口服，强的松龙口服或静注，逐渐减量乃至停用。
㈡·近期疗效
近期有效率为74.8%(110/147)。对急性恶化期病人疗效较好。
Dowling发现7例中有5例于开始治疗后96小时取得确切的疗效。其中1例为原两眼视力障碍、眼球震颤、左下肢运动障碍和病理反射，经用强的松口服60mg/d无效的15岁男病孩。于开始冲击治疗后20小时发现左眼视力开始改善，39小时时左眼视力正常，右眼视力也开始改善，63小时后右眼视力正常。
Buckly报道6例多发性硬化病人，治疗开始24～72小时内均有明显好转。Kurtzke残废量表记分由治疗前的7.3分降4.2分(正常为1，高度异常为9分)。
Newman等对61例病人行96次治疗(1g/d连续5天，后口服强的松，渐减量到停药)。结果32次有效、47次稍有效。大部病人于24小时内显效。
Barnes等用此冲击疗法治疗14例，用ACTH治疗11例多发性硬化病人作比较，治疗第3和28天作Kurtzke残废量表记录、比较，结果此冲击治疗组的效果明显优于ACTH组(有统计学意义)。
Smith T等用1g/d连续3天治疗8例多发性硬化和2例急性视神经炎，结果临床检查均有好转，视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位和体感诱发电位均有不同程度的好转。
㈢·作用机制
⒈炎症、水肿消退
Troiano等用了冲击疗法治疗6例多发性硬化病人，于治疗后发现造影剂的增强效应减弱或消失。最早可在第1次静脉点滴后8小时就见效。这提示血管通透性、血脑屏障通透性正常化，这可能是由于其炎症、水肿的消退、减轻免疫活性细胞或体液因子对中枢神经系统的损伤作用。
⒉免疫系统的调节作用
Trotter于冲击治疗1周后检查多发性硬化病人周围血淋巴细胞对促有丝分裂原的应答无变化，T/B细胞比值及血浆皮质醇含量下降，血清和脑脊液中IgG降低，1周后神经系统中IgG合成持续减少，有些病人脑脊液中IgG消失。这些说明此疗法对免疫系统有持续的调节使之正常化作用。
⒊改善神经传导功能
多发性硬化病人的轴索有持续的受损，实验动物脱髓鞘区可见传导速度减慢和节内传导速度减慢。Smith T等发现治疗后病人的诱发电位之潜伏期、波幅增高，提示：此疗法能改善脱髓鞘区的传导功能。
㈣·远期疗效
长期肾上腺皮质类固醇治疗看来无效。但无证据能证明短期肾上腺皮质类固醇治疗能改善其长期的预后。
四·针对T细胞的治疗
㈠·Ｔ细胞亚群单克隆抗体
1985年Waldor MK等用Ｔ细胞亚群单克隆抗体能改善特异性T细胞功能。用此种单克隆抗体可抑制实验性变态反应性脑炎。虽已有不少方法可用来抑制实验性变态反应性脑炎，但这为我们提供了较为特异的免疫抑制可为人类试用铺平道路。
㈡·T细胞疫苗
活化了的自身反应性T细胞是潜在致病的且通过克隆型网络而起调节作用。实验性自身免疫性疾病可用接种自身反应性T细胞(T细胞疫苗)。张氏等把用经放射线照射的髓鞘碱性蛋白反应性T细胞接种来治疗多发性硬化病人。于接受体(Recipients)引入此类T细胞一排空循环的髓鞘碱性蛋白反应性T细胞。由接受体被抑制了的T细胞分离出调节性T细胞系用作疫苗。此类CD8+细胞毒性T细胞系是主要组织相容性抗原限制性的。这样于人类可用T细胞疫苗诱导克隆型调节性自身反应性T细胞。著者通过一系列试验，证明T细胞疫苗有可能将来过度到用于治疗多发性硬化病人。
五，其它免疫治疗
㈠·环磷酰胺
1988年Hauser SL等肯定了Gonsette RE等的意见：大剂量静脉给环磷酰胺可暂时停止进行性多发性硬化的恶化。但多数持否定态度，认为大剂量环磷酰胺一疗程需花相当于10万人民币，而且1年需要重复1次，更重要的是目前其疗效尚不很肯定。
㈡·血浆交换
血浆交换可能也有效。血浆交换1疗程价值约5万人民币，但其效果未被证实。
㈢·β-干扰素
近年在大量临床实践基础上，经多中心研究后美国FDA批准用于多发性硬化的治疗。经多年临床应用，发现对多数多发性硬化病人确实有效。
㈣·全身淋巴组织照射疗法
Cook SD把40例年龄为20-60岁、病程在3年以上的慢性、进行性多发性硬化病人分为2组，分别行真、假全身淋巴组织照射治疗(不照射脑部，并保护脊髓)。疗效用神经功能量表评分，全身照射总剂量1980cGy，分11个部位照射，每周照射5次，每次180cGy。治疗6、12、18、24、30和36个月分别予以记分，并作血淋巴细胞计数。结果真治疗组疗效较好，病情加重出现的时间较晚。最后１次随诊时肢体近和远端肌力较治疗前降低2度以上者，真治疗组为5例，假治疗组为11例(P<0.05)。
作者认为：真治疗组：病人的神经功能明显较假治疗组稳定，且淋巴细胞减少。这提示其疗效是通过影响淋巴组织而改善了疾病的活动性。真治疗组病情虽稳定但无好转，且３６个月后半数病人病情仍有加重，故认为单用此疗法有其局限性。若能在中枢神经系统不可逆性损害发生之前用此疗法再配合其它免疫调节治疗则可能效果更好。
㈤·高压氧(hyperbaric oxygen)
据报道高压氧能抑制免疫，改善实验性变态反应性脑炎。但通过双盲(病人及检查记分医生)、对照(3组：高压＋安定＋纯氧；高压＋纯氧无安定；仅用高压加混合气)，根据病人的自觉、Kurtzke的神经功能和残废量表评定其疗效，并查病人周围血的CD3、CD4和CD8细胞，和诱发电位，结果3组间无差别。
1985年英国的Barnesz等，美国的Massey等，1986年英国的Wiles等及法国的Lhermitte F等均证明用高压氧治疗慢性、进展性多发性硬化无效。
高压氧治疗每月价值约为1万5千元人民币，而取得的效果只是可疑、很小、暂时、主观的好转，自首先报道治疗有效后的对照试验证明无效。
北京医院 许贤豪
【概述】
一，简史
19世纪初Ollivier和Cruveilhier分别描述了多发性硬化的临床和病理学特点；1868年Charcot首先提出这是一种临床和病理单元，其后已作了大量研究、提出了不少假说，但迄今其病因及发病机制仍不详、也尚无肯定有效的防治措施。
二, 简介
多发性硬化是神经科一种常见、以免疫介导攻击中枢神经系统髓鞘为特征的慢性病。多发性硬化和格林-巴利综合征分别是累及中枢和周围神经系统的炎性脱髓鞘病。
西方报道主要累及脑干及脊髓等称之为“多发性硬化(MS)”。而东方主要累及视神经和脊髓，称之为“视神经脊髓炎”。早年认为这是两种不同的疾病，近年经过多方努力、协作研究等，现已达共识：此两者实为同一种疾病，统称为MS，而把视神经脊髓炎视作MS的一型—Devic型。
三、定义
多发性硬化是中枢神经系统炎性、多灶性、脱髓鞘性疾病。虽有20％病人自起病后进行性加重，但多数是以复发、缓解为特征。其典型的症状和体征，是由于脊髓的白质传导束、视神经、脑室周围白质、脑干和小脑的病变所致。
临床诊断的主要依据是：有中枢神经系统白质病变的证据，且有其部位及时间上的多发。应除外其他疾病。
【免疫学发病机制】
多发性硬化的免疫学发病机制未明，可能与病毒诱导免疫识别错误而致自身免疫有关。
中枢神经系统是免疫豁免区：炎性细胞，尤其是T淋巴细胞向中枢神经系统的迁移和浸润是实验性自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化发病的关键因素。但血脑屏障把中枢神经系统与周围血分隔开，使中枢神经系统成为免疫豁免区(privileged zone)。
外周血的炎性细胞用同位素标记后，尾静脉注入鼠，结果在脑中可发现标有同位素的炎性细胞。即多发性硬化病人脑脊液中免疫活性细胞均来自周围血。多发性硬化目前研究的三环节：
1, 如何通过血脑屏障向CNS募集(ICAM-1, VCAM-1, LFA-1)
2, 如何达到神经系统中轴部位的髓鞘(MHC-II)
3, 如何攻击、破坏神经系统中轴部位的的髓鞘 (Cytokines)
少树突胶质细胞(Oligodendrocyte)包绕于神经元伸出的轴突周围形成髓鞘。
当少树突胶质细胞受损时，髓鞘就会出现破坏，脱髓鞘(demyelination)；继而导致神经元及其轴突的破坏。
于MS有改变了的免疫应答的证据。然而，但这究竟是继发于其它事件(例如感染)，是遗传控制的，和直接抗特异的抗原性靶，或它们反映一种较为广泛的免疫调节障碍等，尚不清楚。
由于多发性硬化病人在病理学上发现其中枢神经系统中有单核炎性细胞浸润，故提出多发性硬化的病因和发病机制可能有免疫病理学机制参与，认为免疫过程起重要作用。
近十年研究所见可归纳为：免疫系统应答过度伴选择性攻击中枢神经系统的白质。
一、细胞免疫起主要作用
㈠、淋巴细胞亚群
多发性硬化病人的周围血中辅助性Ｔ细胞明显高于，辅助性Ｔ细胞与抑制性Ｔ细胞比值也明显高于，而抑制性Ｔ细胞明显低于正常对照者。于急性期多发性硬化病人外周血检查发现激活的Ｔ细胞。于1980年Paty DW等和1984年Kastrukoff LF等发现于慢性进行性多发性硬化病人的周围血Ｔ阳性细胞减少。
这些提示：多发性硬化病人的病情变化与细胞免疫有关，并认为由于抑制性Ｔ细胞缺乏、通过免疫应答过度而致髓鞘破坏、于是致病情恶化。部分多发性硬化病人显示有抗体依赖性细胞毒性明显增高。
1991年Tsukada N等用酶联免疫吸附试验测定多发性硬化病人血清中自激活了的Ｔ细胞上释放出来的可溶性CD4和CD8，并用单或双色流式细胞仪分析其周围血中Ｔ细胞亚群。与对照组相比，多发性硬化病人血清中可溶性CD8水平明显增高(P<0.001)。多发性硬化急性加重期与血清可溶性CD8水平分别高于(P<0.01)多发性硬化缓解期和明显高于(P<0.001)对照组。这些资料于多发性硬化病人周围血中可能有CD8细胞激活，可溶性CD8可能与临床活动度有关。
15例多发性硬化病人和11例其他神经科疾病病人新鲜未经刺激脑脊液、周围血和体外扩增T细胞用单克隆抗体和流式细胞仪研究其细胞表型。发现：脑脊液中CD8+Leu8+和CD8+Leu8-细胞特异性降低；进而，于多发性硬化病人脑脊液和周围血中CD8+Leu8-细胞比其他神经科病人者低。虽然未经刺激脑脊液CD4+细胞在多发性硬化和其他神经科病人间无差别，但多发性硬化病人体外扩增CD4+T细胞比例高于其他神经科病人。于复发期多发性硬化病人标本中，T细胞生长很少甚至缺如。
㈡·抗原特异性T细胞
Lisak RP等发现多发性硬化病人脑脊液中有与髓鞘碱性蛋白发生特异性免疫应答的淋巴细胞，而且此种病人脑脊液中的淋巴细胞与髓鞘碱性蛋白的反应性比其周围血中淋巴细胞与髓鞘碱性蛋白的反应性更强。
细胞免疫研究显示：多发性硬化病人的淋巴细胞是被脑组织抗原致敏了的，可由此推断：细胞免疫在多发性硬化的发病机制中起主要作用。
㈢·抗体依赖性细胞毒性
通过特异性抗体与中枢神经系统结构性抗原相互作用，继而引起抗体依赖性细胞毒性(antibody dependent cellular cytotoxicity-ADCC) 来破坏具此特异性抗原的神经组织。
㈣·抗原特异性细胞毒性
通过抗原特异性效应性Ｔ细胞与细胞表面有细胞产生的蛋白质或其它递质结合而发挥细胞毒作用。这可能是通过释放淋巴因子或其它细胞因子产生单核细胞或其它非抗原特异性细胞入侵的迟发性超敏反应。
㈤·自然杀伤细胞
自然杀伤(natural killer-NK)细胞对靶细胞，尤其是被病毒感染了的靶细胞起直接毒性作用。
㈥·McFarlin DE等已自实验性变态反应性脑脊髓炎动物的脑脊液中分离出不同的Ｔ淋巴细胞亚群，结果发现用某些Ｔ淋巴细胞亚群可向同基因的实验动物行实验性变态反应性脑脊髓炎的被动转移。这进一步证明多发性硬化是Ｔ淋巴细胞依赖性的。
二·体液免疫也起重要作用
㈠·抗原及免疫功能紊乱
自理论上说，抗原及使免疫功能发生紊乱的情况可分为下列几种
⒈以针对中枢神经系统结构性抗原的抗体与其特异性抗原相结合，继而通过激活补体或抗体依赖性细胞毒性(ADCC)而破坏中枢神经系统中具相应抗原的结构。
⒉针对细胞上的受体蛋白，通过上调－或下调－这些具受体细胞的功能，而并不破坏具自身抗原的细胞。
㈡·鞘内IgG合成增高
早年发现多发性硬化病人脑脊液IgG增高，1980年Tourtellotte提出能计算每24小时鞘内IgG合成mg数的公式，发现多发性硬化病人鞘内IgG合成增高。1978年William，同年Nernberg发现脑脊液中IgM和IgE合成也增高。Link等主张同时检测血清和脑脊液中寡克隆区带等方法，在除外了血清中IgG增高和血脑屏障通透性增高的因素之后，进一步证明多发性硬化病人神经系统有体液免疫学异常。
㈢·脑脊液蛋白特异性成分
用免疫检测方法进一步证明多发性硬化病人脑脊液增高的蛋白质中，一部分是髓鞘的组成成分，如：髓鞘碱性蛋白、髓鞘碱性蛋白的蛋白降解片段等。部分IgG是抗髓鞘不同成分的抗体，如：髓鞘碱性蛋白抗体、脑苷脂抗体和神经节苷脂抗体；部分为抗某些病毒的抗体，如：麻疹病毒抗体、EB病毒抗体、单纯疱疹病毒抗体等。
血清中发现有少树突胶质细胞抗体，乳糖脑苷脂抗体。一般在血中未能测到特异的髓鞘碱性蛋白抗体，只有1980年Panitch报道于一例多发性硬化急性期血清中查到此抗体。
这些提示：多发性硬化可能与某些病毒感染有关，并证明此类病人确有针对髓鞘的特异性体液免疫学异常。
㈣·体液因子
于中枢神经系统中有活跃的免疫应答，表现为免疫球蛋白的合成。据报道于某些多发性硬化病人的血清和脑脊液中有与白质起反应的因子，并于某些情况下这些因子可致脱髓鞘。于多数多发性硬化病人的血清中有种在有补体存在的情况下，于体外组织培养中能产生脱髓鞘的免疫球蛋白。此类物质沿静脉扩散，这可解释为什么病灶分布于静脉周围。于硬化斑中浆细胞产生的免疫球蛋白可致硬化斑的扩大和临床表现的加重。近年已能自多发性硬化病人的脑脊液中直接测出分泌髓鞘相伴醣蛋白抗体的Ｂ细胞。Paterson等把含有与补体结合了的抗脑抗体血清注入已致敏的动物，结果可预防实验性变态反应性脑脊髓炎的产生，提示此种抗体能起“封闭抗体”的作用而保护神经系统中的抗原部位。
1975年Crain和Bornstein于多发性硬化病人血清中查到神经电阻滞因子，但以后其他学者发现于其他神经科病人及正常人血清中也可测到此因子。此因子对多发性硬化虽非特异，但于多发性硬化急性期此因子有明显增高。1979年Grundke-Igbal发现血清脱髓鞘因子，但以后发现此因子也可见于其他神经科病人血清中，故也非特异性。
故有人认为：多发性硬化病人血清中具许多非特异性抗体与阻滞因子，而其特异性的髓鞘碱性蛋白抗体却不明显，只有于急性期才能测到。故推测在多发性硬化的发病机制中，除髓鞘碱性蛋白起主要作用外，尚有其他因素起作用。
通过血、脑脊液和有脑细胞提取的免疫球蛋白等，结果均未能证实于多发性硬化病人有针对中枢神经系统自身抗原的疾病特异性自身抗体。也已用放射免疫法、免疫过氧化物酶和免疫荧光结合技术来检测特异性抗原，如：中枢神经系统脑切片、培养的中枢神经系统细胞、混合的脂质和提纯的抗原，如：神经节苷脂、半乳糖脑苷脂、髓鞘碱性蛋白、蛋白脂蛋白和髓鞘相伴糖蛋白。有些试验针对可能对脱髓鞘或传导异常负责的功能性改变，这些包括：组织培养研究、于培养中对少树突胶质细胞的毒性反应、生物电活动的阻滞等。但均未获一致性结论。
㈤·多发性硬化的被动转移
1913年Bullock把多发性硬化病人的脑脊液注入兔皮下，则兔于1-3周内发生严重麻痹，组织学检查示脊髓充血、水肿并有髓鞘碎片。1917年Kuhn等把多发性硬化病人的血和脑脊液通过多种途径注入兔和豚鼠，结果大部动物发生麻痹。又可用发病动物的血和脑脊液被动输入其它动物而使之发病。1919年Steiner把多发性硬化病人的脑脊液注入豚鼠脑内，11个月后其下肢发生暂时性无力，注射16个月后尸检时发现其半球的白质内有与多发性硬化病人硬化斑毫无区别的硬化斑块。
三·补体参与
据报道于多发性硬化病情加重时，病人脑脊液中免疫复合物含量增高，这可能是由于急性发作时释放出来的髓鞘抗原和其抗体间的反应产物。但其免疫复合物的成分尚未作详细分析，故目前关于补体的研究尚未获特异性结论。
循环的免疫复合物可沉积于靶器官的血管、通过激活递质而致组织损害(Lisak RP 1988: 5)。
四·多发性硬化是自身免疫性疾病
多发性硬化病人有特殊的HLA型，硬化斑块区有淋巴细胞浸润，免疫荧光检查有IgG沉着。葡萄膜炎是一种自身免疫性疾病，多发性硬化病人中约10%合并有葡萄膜炎。有些病人还可合并其它自身免疫性疾病，如重症肌无力、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等，目前虽尚缺乏有说服力的统计学证明。这些资料均提示多发性硬化与免疫有关。
用纯化的髓鞘碱性蛋白主动免疫实验动物可致实验性变态反应性脑脊髓炎。用特异的Ｔ淋巴细胞可致实验性变态反应性脑脊髓炎的被动转移。
用血浆交换治疗有效。
【病因】
晚近最流行的病因学说有两
一·内因
某些易感个体由于先天、遗传性因素而有发生免疫调节功能紊乱趋势。可由多种动因促发此种免疫调节功能障碍而表现出多种异常的自身免疫应答。
多发性硬化可能累及正常髓鞘组成成分或支持髓鞘胶质细胞的迟发性超敏反应或细胞介导的自身免疫性疾病。和其它人类自身免疫性疾病一样，对促发和维持此种状态的因子尚不了解，但可能是机体已经接触过或已掺入体内的外界动因。
二·外因
外因可以多种多样，一般认为是病毒感染。
多发性硬化可能是由于在出生后不久幼年时所获得的感染性动因，由于此种感染性动因的持续存在，或是其早年感染的直接结果和可能的免疫后果，到一定年龄时才表现出病来。与慢病毒感染有关的证据：多发性硬化病人脑脊液中抗麻疹病毒抗体滴度增高；多发性硬化病人周围血淋巴细胞接触麻疹病毒时不产生抑制反应(刀豆蛋白反应)，也不产生干扰素。
外因通过内因起作用
内因尚需外因促发。一般认为纯合子双胎在遗传素质等方面非常相似。但若自出生后不久就生活在完全不同的环境中，则一个可能患多发性硬化而另一个却不患多发性硬化。所以，外因也起相当作用。
但处于同样环境条件下，毕竟只有一小部分易感者患多发性硬化。所以，光有外因还不够，尚需有其特异的遗传素质作为内因。
现一般认为多发性硬化病人本身有先天遗传因素特殊的组织相容性抗原型，加上环境影响(可能是病毒感染)，促发病人对髓鞘的自身免疫应答。病人的淋巴细胞和内皮细胞应答也起相当作用。故Dumonde在他评论多发性硬化时曾说：多发性硬化是一种多病因的疾病，其内容就像中国餐馆的菜单那样丰富，它包括中枢神经系统的免疫力、非饱和脂肪酸的代谢异常、抗病毒免疫力丧失、淋巴细胞内皮细胞应答异常、外界感染通过内因起作用等。
【多发性硬化可能与病毒感染有关】
一·流行病学调查
多发性硬化在世界各地的发病率不同，这可能与其所在的地区有关，而与人种无关。美国南部多发性硬化发病率低，但黑人移到北部后其发病率也高且起病较晚。南非和以色列的移民研究，说明15岁是一关键性年龄。单卵双胎者若自幼分居不同地区，则1个患而另1个不患多发性硬化的机率为50-60%。这些均说明多发性硬化的发病除遗传外尚与环境因素有关。
可以在某些特殊的病毒疹之后起病，诸如风疹和其它病毒感染。但大部分病人起病前并无特殊的先行事件。
Kurtzke JF与Hyllested K对Faeroe岛的调查发现：该岛上多发性硬化发病率原来很低，1940年以前根本没有多发性硬化，自英军登陆后的第二次世界大战期间或之后有多发行硬化的流行，但以后多发性硬化的发生率又减少，其原因不详。
于Orkney和Sheland岛上多发性硬化的发生率很高，该岛上狗瘟很常见。又1978年Athanson和1979年Cook于冰岛上调查发现：在狗瘟流行后4-5年，则该地区的多发性硬化发生率会增高，多发性硬化病人养的狗比非多发性硬化病人养的狗更易患狗瘟。故认为多发性硬化为病毒感染的可能性很大，很可能是狗瘟病毒。现了解引起狗瘟的病毒是狗瘟病毒，这与麻疹病毒很相似。
二·体液免疫
㈠·多发性硬化病人脑脊液中有IgG升高且呈IgG组分区带型，其IgG的轻链中κ与λ的比例失常(详见“实验室资料”部分所述)，提示多发性硬化病人有感染存在。
㈡·1974年Norrby发现病人脑脊液中有麻疹病毒抗体升高，提示多发性硬化病人中枢神经系统可能有长期麻疹病毒感染。但后来发现多发性硬化病人血清中不仅麻疹病毒抗体滴度高，其他病毒抗体滴度也高，又多发性硬化病人中未患多发性硬化的家属之麻疹病毒抗体滴度也高，提示这可能是非特异性改变。
三·细胞免疫
利用麻疹等病毒刺激淋巴细胞再测定其刺激指数，结果发现多发性硬化病人的淋巴细胞对多种病毒均有相同的反应。
1975年Utermohlen发现多发性硬化病人的淋巴细胞对麻疹病毒感染的细胞有亲附作用。1977年Ewan和Kachmann发现多发性硬化病人的淋巴细胞可溶解感染麻疹的细胞。
我们只能说多发性硬化与麻疹病毒感染可能密切有关。
四·脑组织中病毒分离，1970年Carp称已分离出“多发性硬化相关抗原”，但其后无人再能重复分离出此种抗原，1977年Rorke自多发性硬化病人脑中分离出巨细胞病毒，但其后发现可能为动物污染所致。
【自身免疫的启动机制】
现一般认为多发性硬化是一种免疫调节障碍性疾病。但问题是：究竟是以体液免疫障碍还是以细胞免疫障碍为主？由持续病毒感染的促发机制究竟是在中枢还是在周围？
MS的病因未明，但晚近的研究已发现：有些提示与某些因素，首先是遗传因素，有关。于白种人，MS与组织相容性单型HLA-A3、B7、和特别是DRw2相关。于同一家族中其发病率也高。其次，病毒感染可能是其中的因素之一。生活于纬度处于温度较为寒冷地区的个体，其MS发病率较高，这提示感染或其它环境因素有作用。于有些，但并非所有MS病人的血清和CSF中有麻疹病毒和可能其它病毒抗体滴度增高。然而，MS病人血淋巴细胞对麻疹病毒或其它副粘液病毒的反应性可能下降，这提示宿主可能有免疫功能降低而易患另一种慢性、惰性病毒感染。但用MS病变组织作病毒观察、分离和培养迄今均未成功。有一种可能性，那就是：一种“不完全”的病毒不能从组织培养中分离出来，但却能致CNS慢病毒感染。但是，把MS组织注入比人类低等的灵长类动物，迄今也尚不能致CNS慢病毒感染。最后，MS的病理和临床表现，与用CNS的髓鞘或其不同成分在不同种动物致实验性变态反应性脑炎(Experimental Allergic Encephalitis-EAE)所见之间的相似性，也间接提示MS的免疫学发病机制。EAE主要是由Ｔ细胞介导性的，并能用髓鞘碱性蛋白成分致敏了的淋巴细胞作被动转移。当加髓鞘碱性蛋白培养时，这些细胞增殖并释放淋巴因子。体液免疫应答和纤维蛋白沉积，于EAE发病机制中的可能作用迄今尚未定论。急性EAE与MS和急性播散性脑脊髓炎有相似的病理学所见，CSF中寡克隆Ig，和对碱性蛋白有相似的淋巴细胞反应，但由于其病程呈单时相，所以更象人类单时相的急性播散性脑脊髓炎而非反复发作多时相的MS。我们把测定CSF中寡克隆Ig方法由电泳后作考马氏亮蓝法改进为等电点聚焦继以电转印后作ABC染色法，使其检测的敏感性提高6400倍，再通过MS双胎的CSF寡克隆Ｉｇ研究发现：若双胎中已有一个患MS，而另一个CSF中检出寡克隆Ig则提示该个体可能将要出现MS的临床表现。
一·内因
组织相容性抗原于人类称之为HLA，它代表细胞膜上醣蛋白。虽然世界各地有关多发性硬化病人组织相容性抗原研究结果不尽相同，美国多发性硬化病人中以HLA-A3、B7、DR2 最多；印度以B12为最多；伊朗以A3 与B7 为多；日本以B40及B淋巴细胞上同种抗原(alloantigen)中DRw的7w008与7w03为最多；约旦则以BT102为最多。这可能与资料来自不同人种有关，但均发现不同人种的多发性硬化病人与一定的组织相容性抗原相联锁。并发现HLA-DRw3可能与循环抗体有关，而HLA-DRw2可能与细胞免疫有关。多发性硬化病人的一级亲属中多发性硬化发生率较普通人群高15-30倍。30对性别相同的双胎(其中至少有一人患多发性硬化)研究发现：纯合子双胎中二人均患多发性硬化的机率(28%)明显高于杂合子双胎(2.5%)以及其兄弟姐妹1.9%)。
1974年Arnason和1976年Stendahl等跟踪随访视神经炎病人发现：20%病人以后发生多发性硬化。其中具有上列HLA型者更易发展成多发性硬化。
DR位点是由组织相容性抗原Ⅱ类所编码的3个位点之一，是呈现于免疫活性细胞表面的糖蛋白，这些免疫活性细胞于免疫应答中起重要作用，包括由单核细胞把抗原提呈给T细胞，此种Ｔ细胞可能能识别单核细胞表面组织相容性抗原Ⅱ类基因产物与抗原的结合物。
人们对小鼠的基因如何控制对许多抗原的免疫应答作了很好的研究，并把呈现于第17对染色体上的主要组织相容性抗原结合物(H2)绘制成图。此种复合物或“超级基因”含有与控制免疫功能密切相关的几个位点。人类的组织相容性抗原位点与小鼠的H2同源，并位于第6对染色体的短臂上。
1984年McDonald WI等发现DR2基因产物于多发性硬化病人为50%，而欧洲和北美对照者为25%。以色列、约旦和意大利人则为其它组织相容性抗原。DR2高的人群多发性硬化常见。用各种技术发现DR2抗原可分为几种亚型，而多发性硬化可能与其中的某１特殊亚型有关。
值得指出的一点是18世界海盗(斯堪地那维亚人)影响较大或有其后裔的国家多发性硬化较多。
细胞内控制HLA型的基因与免疫应答基因均位于同一(第六)对染色体上，且相毗邻，故HLA型与免疫应答息息相关。由于多发性硬化病人与HLA型相关如此密切，故1980年Arnason推测多发性硬化易感基因可能为免疫应答基因，它对髓鞘产生特异的免疫应答。
这些资料提示：多发性硬化病人的发病可能与其遗传内因有关。世界各地多发性硬化病人的HLA型不同，这与实验性变态反应性脑脊髓炎的结果相似，表明先天遗传因素在多发性硬化的发病机制中起重要作用，这就可解释为何东、西方国家多发性硬化的发病率有如此大的差别。
二·外因
又有关移民资料提示其所谓多发性硬化高和低发病区人群的概念不是一成不变的。1970年Pean的流行病学调查发现：若于15岁以前由高发病区移民到低发病区，则这些人群的多发性硬化发病率明显下降到与低发病区的人群相同；但若出生于多发性硬化高发病区的人群于15岁以后才移民到低发病区，则其多发性硬化的发病率仍与高发病区人群者相同。于是有人提出：有些易感人群于儿童时代受病毒感染，经一个较长的潜伏期后才出现多发性硬化。
这些资料提示：在多发性硬化的发病中，作为内因的遗传素质固然很重要，但作为外因的环境因素也不容忽视。
晚近把有关流行病学、遗传学和免疫学资料综合起来解释其自身免疫的启动机制如下：某些由遗传决定的易感个体于儿童时期被外界的促发因素(可能是病毒)所促发，经10-30年的潜伏期后发生多发性硬化。
三·促发因素
这些包括∶外伤、妊娠和分娩、感染、疫苗接种等。
有些病人先有病毒感染而后复发。免疫刺激剂治疗可能会促发加重。
四·自身免疫攻击的靶
㈠·髓鞘碱性蛋白、髓鞘相伴糖蛋白
1991年Baig S等测定了血和脑脊液中分泌髓鞘碱性蛋白和髓鞘相伴糖蛋白抗体的Ｂ细胞计数，因为周知髓鞘碱性蛋白和髓鞘相伴糖蛋白是多发性硬化的自身免疫攻击的靶。
25例未经治疗的多发性硬化病人中12例脑脊液中有分泌髓鞘相伴糖蛋白的IgG型抗体的Ｂ细胞(平均1/1429脑脊液细胞)，3例有分泌髓鞘相伴糖蛋白IgM型抗体的Ｂ细胞，但数目很少。
10例多发性硬化病人中2例其脑脊液中同时有分泌髓鞘碱性蛋白－和髓鞘相伴糖蛋白－IgG抗体的Ｂ细胞。
此种抗体分泌细胞在血和骨髓中较少。而27例对照病人中仅有１例脑脊液中测出分泌髓鞘相伴糖蛋白的抗体分泌细胞。
Baig等结论为：鞘内产生髓鞘相伴糖蛋白和髓鞘碱性蛋白抗体在多发性硬化的发病机制中是重要的。
㈡·髓鞘少树突胶质细胞糖蛋白
实验性变态反应性脑炎被视作多发性硬化的动物模型，实验性变态反应性脑炎免疫攻击的靶是髓鞘少树突胶质细胞糖蛋白(myelinoligoden-drocyte glycoprotein-MOG)，于1991年Xiao B-G等用酶联免疫吸附方法筛选了30例多发性硬化，30例其他神经科病人及30例紧张性头痛病人血和脑脊液中髓鞘少树突胶质细胞糖蛋白的IgG抗体。
结果27例多发性硬化、2例其他神经科及1例紧张性头痛病人脑脊液中测出髓鞘少树突胶质细胞糖蛋白抗体，而血浆中均未测出。Western免疫染色肯定了抗体的特异性。多发性硬化病人脑脊液中抗体水平高于另2组病人者。但未发现多发性硬化病人脑脊液中髓鞘少树突胶质细胞糖蛋白-gG抗体与脑脊液中总IgG水平相关。其意义有待进一步探索(Xiao B-G et al. 1991:41)。
【病理生理与临床基础】
一·发生血管炎的机制
㈠·淋巴细胞－内皮细胞的概念
1975年Fard发现淋巴细胞于循环时可能会通过毛细血管内皮细胞而到血管外。现发现淋巴细胞在通过内皮细胞过程中，淋巴细胞与内皮细胞间发生应答而产生前列腺素以助淋巴细胞顺利通过内皮细胞。若淋巴细胞或内皮细胞中有一个不正常，则淋巴细胞的移行过程会不顺利，刺激淋巴细胞产生淋巴因子、刺激内皮细胞产生大量前列腺素，来诱发血管附近的不正常应答。
㈡·多发性硬化病人
1977年Dumonde和1978年Kasp、Grochowska用多发性硬化病人血管内皮细胞培养发现可能产生大量前列腺素，其淋巴细胞与内皮细胞应答异常，故可知局部血管慢性炎症。多发性硬化病人的复发可能与淋巴细胞－内皮细胞应答有关。
二·髓鞘脱失的机制
于多发性硬化病人中枢神经系统白质的病灶中，至少是相对较老的病灶中可见少树突胶质细胞数量减少，甚至缺如，又实验动物的病灶中主要是累及少树突胶质细胞、且每个受累的郎费氏节可见髓鞘脱失，于是有人提出多发性硬化主要是一种累及少树突胶质细胞的疾病。
但有些多发性硬化病人的髓鞘脱失并不按此模式进行，郎费氏节也非同样程度地受累，且于有些急性脱髓区内可见少树突胶质细胞。这些资料提示其原发的病变并非少树突胶质细胞而是髓鞘本身。
髓鞘是少树突胶质细胞膜的最远端部分。所以，病理对鉴别究竟是累及少树突胶质细胞还是选择性累及髓鞘很重要。
多发性硬化病人的早期病灶内含少量髓鞘碱性蛋白并有溶蛋白酶含量增多，但当时在病理学上尚无明确髓鞘脱失的证据。免疫组织化学法研究显示：髓鞘相伴醣蛋白减少的区域远较髓鞘脱失的范围为广，可见髓鞘相伴蛋白的改变发生在髓鞘脱失之前。动物研究发现：于发育中的少树突胶质细胞和髓鞘中可见髓鞘相伴醣蛋白，而于成熟髓鞘中髓鞘相伴醣蛋白位于轴突周围，即轴突周围的少树突胶质细胞膜区。有人把用免疫组织化学方法所显示轴突周围髓鞘相伴醣蛋白的改变视作解释少树突胶质细胞的异常先于髓鞘破坏的佐证。但主张病变主要在髓鞘而非少树突胶质细胞的超微结构研究并未分析髓鞘相伴醣蛋白和髓鞘碱性蛋白的分布情况。所以，这方面研究有待于深入进行。
三·产生临床、电生理改变的机制
神经是由轴突和包围于其周围的髓鞘两部分组成，郎费氏节把髓鞘按一定距离分成小段。神经的传导速度主要与髓鞘有关。若髓鞘完整则其传导速度正常，其传导可由一个郎费氏节向其邻近的郎费氏节呈跳跃式传导；但当髓鞘有不同程度破坏时，其跳跃式传导就会有不同程度的障碍，于是传导速度减慢而出现多种临床表现和电生理异常。当轴突受损时就会显示神经传导的波幅下降。一般脱髓鞘病以髓鞘脱失为主，而轴突相对保存较好。但这些电生理异常和神经系统定位体征一样，其本身只能提供定位信息而无助于病变的定性。
四·复发、缓解，和渐加重的机制
多发性硬化最常见的病程特点为：急性起病，其神经系统缺损表现历时几小时到几天，常继以完全或几乎完全的缓解历时几周或几月，稍留后遗症。以后每复发一次均稍留有后遗症，于是总的病情呈逐渐加重趋势。但有些多发性硬化病人可因过度疲劳、锻炼过度或感染，而发生一过性的神经系统症状和体征。但这些并不一定代表真正的复发，而可能是先前受损髓鞘的传导发生阻滞的结果。有时会把一过性的电生理改变误诊为“复发”。所以，一般把其临床症状和体征持续超过48小时才定义为“复发”。
多发性硬化之所以名之为“多发性”是由于其时间上的多发，即有多次复发、缓解，和中枢神经系统中病变部位的多发。
多发性硬化的病灶可发生于中枢神经系统白质的任何部位，于中枢神经系统白质内小静脉周围，散在、大小不一的斑块，其中最大的病灶好发于脑室(尤其为侧脑室)周围。新鲜病灶呈粉红色，神经细胞和轴突减少，呈血管周围的袖套，即静脉周围的炎性脱髓鞘病变，含巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞。病灶内可见呈游离状态或被巨噬细胞所吞噬的髓鞘(主要是脂质)的破坏产物。于急性期或晚期严重病变区则可见与髓鞘破坏不成比例的瓦勒氏变性。随病情好转，这些炎性改变渐趋消退而代之以星形细胞增生，所以病灶颜色变灰、白，而呈斑块。于病灶周围可见有髓鞘再生作用。故于中枢神经系统白质中可见有散在、直径约为0.1-4cm的硬化斑块。
于急性期，由于有充血、水肿和炎性细胞浸润，所以当时其临床表现较重、临床体征示其神经系统受累范围较广。第一次发作过后常有完全或几乎完全的恢复。急性加重之后的恢复可能是由于水肿的消退，神经系统的“可塑性”，部分可能是由于有限的髓鞘再生。可能尚有其它因素。由于所遗留的斑块远较其急性期病变范围为小，故其发作间期虽可有后遗症、但较轻。总的说来，每发作一次其恢复的程度就差一次。其病情的进展可能是由于同一传导途径中又出了新的病灶，或者是由于原来的病灶扩大而累及了更多的纤维。Ebers GC等一例有10年进行性截瘫的历史后尸检发现在胸髓只有一个硬化斑。由于反复多次复发、缓解，其斑块渐趋增大，故其病情总趋势是渐有加重。
五·周围神经受累的可能机制
神经系统的炎性脱髓鞘病中主要有多发性硬化和格林－巴利综合征，自其白质受累部位来说，仅累及中枢神经系统则为多发性硬化，仅累及周围神经则为格林－巴利综合征。
髓鞘的成分相当复杂，研究较多的是碱性的蛋白部分，称之为髓鞘碱性蛋白：有周围神经所特有的P0，周围和中枢神经所共有的P1 ，和产生实验性变态反应性神经炎的P2。中枢神经系统中主要有脑苷脂、神经节苷脂(神经节苷脂)和髓鞘相伴糖蛋白。
自免疫学角度看，若免疫攻击的靶仅限于中枢神经系统的髓鞘成分，则仅表现为多发性硬化；若免疫攻击的靶仅限于周围神经的髓鞘成分，则仅表现为格林－巴利综合征。但当免疫攻击的靶为周围和中枢神经系统中髓鞘的共同成分，则病人可表现为既有多发性硬化又有格林－巴利综合征的临床和电生理特征。
1987年Thomas PK等也报道过慢性脱髓鞘性周围神经病伴多灶性中枢神经系统脱髓鞘。
六·临床定位与病理及影像学所见不一致的机制
多发性硬化的临床表现可千变万化、因人而异。25-40%病人发生视神经炎而可有单眼视物模糊甚至失明，常于眼球活动时感到疼痛。80%病人有提示脊髓受累的症状和体征，最常见的是40岁以后呈慢性进行性脊髓病。包括∶两下肢无力、“发僵”或“发笨”，麻木或本体感觉障碍而有步态不稳，大、小便及性功能障碍。约50%病人有脑干受累而可见核间性眼肌麻痹或第Ⅳ颅神经麻痹，面瘫、三叉神经痛等。构音及吞咽障碍提示有球部受累。小脑功能障碍而表现为震颤、肢体共济失调或躯干性共济失调而呈步态不稳。5-10%病人可有感觉障碍。
因为病理检查不可能对整个中枢神经系统作连续切片，而选择性切片就有遗漏病灶之可能。又在病理上有些是新鲜有些是陈旧病灶。新鲜病灶范围较大、较明显而易被检出；但陈旧病灶可很小，稍不注意就易被忽视。有些不太明显或一过性的临床表现可能被病人、家属甚至医生所忽视而未作临床记载，病理上却查到病灶。有些临床表现可能与其发病或复发时的炎性浸润及充血、水肿有关，等病情缓解后这些改变消失而所遗留斑块可极小，于尸检时所见到很小的斑块不足以解释其生前发病或复发时的临床表现。核磁共振可检出亚临床病灶。
七·Lhermitte氏综合征的机制
不少多发性硬化病人于低头时就有种“过电样”感觉自颈部沿背后向下直串到两下肢。19世纪时法国的医生Charcot和Babinski等已描述，后法国医生Lhermitte对其机制提出解释，故名之为Lhermitte氏综合征。当时认为此综合征是多发性硬化所特有且对多发性硬化有诊断价值。
早年认为其机制是由于神经根受刺激。但以后仔细检查此类病人的相应神经根并无异常所见，而于后柱有多发性硬化斑块。关键性的所见是：于神经外科手术病人用电刺激其后柱时，病人就有相类似的诉述。故认为此种综合征的机制是由于后柱有刺激性病灶，只有定位价值而无定性价值，并非多发性硬化所特有，更不能凭此作出多发性硬化的诊断。
八·东方病人视神经脊髓受累较多的机制
为什么多发性硬化病变部位有其高度选择性及对称性的机制不详。
内因、遗传、种族差异可能与之有关。所以，东方多发性硬化病人以视神经和脊髓受累多见，而西方人则以脑干受累为主。正象动脉粥样硬化性狭窄有差别一样，西方人多见于颈动脉，而东方人则以大脑中动脉较常见且对称。
【病理】
多发性硬化最基本的病理特征是斑块。慢性斑块的大体标本示色浅、触之硬。新鲜斑块的色较慢性者为深。有些病人于桥脑和脊髓的表面可见斑块，但半球的切面尤其是在前部的脑室周围斑块较多。
镜下则斑块更多，于灰质可见有小的斑块。斑块内有完全或不完全的髓鞘脱失，相对的轴索保留和胶质增生。其破坏偶可严重到轴索完全中断，甚至产生束性坏死。
于距斑块近或远的血管周围可见单核细胞浸润。脑膜也可见有浸润，但典型的是在斑块内或其周围，常见的是Ｔ细胞、单核细胞和浆细胞。1984年Traught U等于检测Ｔ细胞亚群后指出：当病情进展时，斑块内为(T4)辅助性Ｔ细胞浸润，于活跃的髓鞘破坏期间为单核细胞。于病变周围的正常白质中也可见T4和T8(抑制／细胞毒性T细胞)。1985年Farrel MA发现脑脊液中寡克隆区带阴性与病理上病变部位细胞浸润和浆细胞较少有关。
多发性硬化病人的尸检于硬化斑块区未能令人信服地证明有免疫球蛋白或补体于该处结合。
有人把伴坏死特点的视神经脊髓病名之为Devic氏综合征，但没有令人信服的证据来证明它是不同于多发性硬化的另外一种单独的临床、病理单元，过度性硬化(transitional sclerosis)和Balo氏同心园性硬化可能是多发性硬化的一种病理变异型，但也尚不完全清楚。
【内分泌障碍】
Klapps P等研究发现许多MS病人有内分泌障碍，50％MS病人有地塞米松抑制试验异常。
脂皮质素是一种具有抗炎和免疫调节作用的肾上腺皮质激素因子。MS病人中枢神经系统白质，尤其是其MS斑块中脂皮质素水平上升。
Kira J等发现：血清中PRL水平于MG病人急性复发期上升，且PRL水平上升是MS病人产后复发率升高的主要机制，即PRL与MS病情加重密切相关。
女较男易患MS，在产后MS复发率明显升高，这可能与女性体内雌激素、PRL水平升高及基础生长激素释放，导致Ts细胞功能降低，而使MS发作危险性增加。
【临床表现】
多发性硬化的症状千变万化，因其病变可发生于中枢神经系统的任何部位。因为多发性硬化好发于中枢神经系统一定的解剖部位，所以大部分病人有大家所熟悉的临床综合征。
临床特征：MS典型地累及散布于中枢神经系统(CNS)，尤其是皮层白质、脑干、脊髓、和视神经的许多区域。作为MS病理特征的硬化斑块位于髓鞘和(合成中枢神经系统髓鞘的)少树突胶质细胞丧失的白质区内。斑块周围常绕以明显的淋巴细胞、单核细胞和免疫球蛋白(Ig)沉积。MS多于成年早期起病，病程短暂，且因人而异。于较年轻的病人，复发和缓解较常见；而40岁以后常见稳定、进行性加重的病程。起始的临床表现(有时非常短暂)最常反映锥体束(无力和反射亢进)、小脑(共济失调和协调障碍)、和脑干区受累，较少见的是感觉、膀胱／直肠、和视力障碍。虽然晚近的磁共振影象学(ＭＲＩ)研究发现MS病人常可有一些不伴临床症状的斑块，但其神经病学的症状和体征可因其硬化斑块的范围及定位而异。脑脊液(CSF)异常有助于其诊断，这些于后讨论。
一·一般资料
㈠·发病率
整个世界范围内多发性硬化的发病率因区域不同而有明显差别：Orkney岛为300/10万，于北欧的北纬45-65度之间，于美国北部、加拿大南部、澳大利亚南部和新西兰为多发性硬化高发病区，为30-80/10万或100/10万；美国南部和南欧为6-14/10万；而亚洲为低发病区，为<5/10万；热带，则仅为<1/10万；非洲的Bantu则根本没听说过有多发性硬化。
㈡·年龄、性别
好发于年青人，临床表现有反复发作。
多发性硬化起病的高峰年龄：女为22-23岁，男为25岁。青春期可能为其诱导因素。总体来说，病人起病的平均年龄为29-30岁。
男女之比为1:1.9。其它自身免疫性疾病也是女较男多，如系统性红斑狼疮男女之比为1:10。
儿童起病较少，仅有2%发生于１４岁以下儿童，男女孩之比为1:4。
偶见于老人，5%在50岁以后，1%在60岁以后起病。
欧美较多，东方较少，且其特征也各异。东方国家也是女多于男，且病情较重，并以视神经脊髓受累较多。
二·首发症状
常见的首发症状包括：肢体感染异常，典型的是继发于脊髓脱髓鞘，视神经炎(详见后述)，无力，尤为下肢无力。表18-1列举了1000例多发性硬化病人的首发症状，其顺序按其发生频度由高到低排列：
表 18-1 伦敦1000例多发性硬化病人首发症状
项 目 % 项 目 %
脊髓性感觉障碍 43 急性运动障碍 7
球后视神经炎 17 面部感觉障碍 5
步态 13 疼痛 5
运动缓慢 12 肢体共济失调 4
复视 11 膀胱 3
Lhermitte氏综合征 9 眩晕 3
平衡失调 9 横惯性脊髓炎 2
三·进展速度
疾病的进展速度常有助于诊断。于多发性硬化的急性发作，其临床症状和体征常由局部开始而后加重，于几小时或几天内达高峰。其起病可能似卒中样。其脱髓鞘的离心性扩展也可能在临床上表现出来。尤为后柱的病变，其病变常为对称性，其感觉异常多先累及指、趾，而后肢体，最后到肢带区。有时有以前受累部位病变再燃趋势。
四·视神经炎和脑干受累
约17%病人以视神经炎作为首发症状，少数病例于尸检未见视神经受累。
脑干受累可表现为核间性眼肌麻痹。慢性病例常有眼球震颤。眼睑下垂和特殊的眼外肌麻痹不常见。于年长病人常有假性球麻痹和不能自己控制情绪。
五·运动障碍
最常见的是反映皮质脊髓束受累的无力和痉挛。运动受累较早者不管其首次发作是否完全恢复，有残废发展较快的趋势。这反映了复发可能主要是累及先前受累的部位，故其首次发作时的运动受累可能复发并进展。痉挛和强直可能很严重，以致需要外科治疗。于严重病例上肢远端肌萎缩并不罕见，而其它部位肌萎缩罕见。而肌电图并无失神经表现。
疲劳是一种常见的症状，甚至于神经系统检查正常的病人也是如此，其机制不详。
稳定的脊髓型多发性硬化病人对锻炼的耐受能力，与无力程度相似的神经原或轴索病变的其它疾病(例如：遗传性痉挛性截瘫)病人相比有明显差别。
六·感觉障碍
手部感觉障碍最常见，病人可能会发生手中所握之物落于地上而自己毫无所知，会诉说其脚好象是穿了短袜样。常见音叉震动和位置觉丧失，它们可单独或合并存在，两点鉴别觉丧失很常见。这些各种类型的感觉障碍可仅选择性地累及某些手指，常为中指。这提示脊髓内部病变，有诊断价值。于急性加重期间常表现为脊髓受累的传导束型感觉障碍，但罕见于慢性进展性病例。四肢逐渐向近端进展的感觉异常，即所谓多发性神经炎样表现有时可被误诊为多发性周围神经病。
1984年Clifford DB和Trotter JL指出疼痛是多发性硬化的常见症状，可发生多种疼痛综合征。
痛性抽搐(tic douloureux)提示神经根进入脊髓处的硬化斑，50岁以下病人发生此种症状应考虑多发性硬化。其内、外科治疗手段与原发性痛性抽搐者相同。
灼性感觉异常可常伴脊髓丘脑束受累。束带感可能很不适服，偶可伴有根性疼痛。
疼痛可以是肌肉痉挛的结果；许多能活动的，尤为两下肢无力不对称的病人常可有背部不适，并加速其椎间盘变性性病变。
七·反射和共济
当皮质脊髓束受累时，其腱反射典型的亢进常见，反射降低，二、三头肌腱反射丧失并非不常见。严重病例跟反射往往难以引出。有些病例示明显的小脑传出途径受累而导致肢体、球部和躯干肌肉震颤、共济失调甚至残废。躯干性小脑性共济失调尤易致残，一旦出现可能不易缓解。
八·发作性症状
发作性症状常见。病人常把Lhermitte氏综合征描述如下：好象是一种电流顺脊柱而下，有时可达下肢，臂(一侧罕见)，偶可上升达背和颈部。典型的是当低头时引起，反复多次则减轻。相反，Lhermitte氏综合征也可见于颈椎病病人，通常仰头时可诱发。1982年Smith KJ和McDonald WI等的实验显示：当部分脱髓鞘的脊髓轴突遭到很小机械性刺激时可致自发性放电。
其它发作性症状包括单眼闪光幻觉(photopsia)，这可能是一种与Lhermitte氏综合征相似的视觉症状。感觉异常、构音不良、无力、复视、共济失调，这些可单独或合并存在，很象暂时性大脑或脑干缺血发作。有时短暂的强直痉挛可累及臂或一侧肢体而被误诊为Jackson氏癫痫发作。
于某些病例过度换气可促发痛性痉挛和其它发作现象。体育锻炼、情绪波动和发热可使原有症状加重或引起一次新的短暂发作。于此种情况下短暂的视觉丧失称之为Uhthoff氏症状。
1973年Rasminsky M的实验研究显示：当温度稍增高时会使原已部分脱髓鞘的周围轴索增加对神经传导阻滞的易感性。可用此种机制来解释发热和体育锻炼可伴以暂时性中枢现象。
5%病人伴有癫痫发作，可能是局灶性的，易被控制。
九·植物神经功能障碍
植物神经功能障碍包括：体位性低血压、出汗障碍和不随意呼吸控制的改变，但这些一般并不严重，也不给病人带来明显的麻烦。
有些病人发现手足发绀，微循环检查示足皮肤毛细血管的血流缓慢。下丘脑受累少见，虽有些病人可表现为停经，Ebers GC等见2例伴泌乳、1例有低体温而未发现其它疾病。
十·视神经炎
约17%多发性硬化病人以视神经炎为首发症状，大部分多发性硬化病人在其病程中会发生视神经受累。
病人常会诉述视物不清，似透过一层雾玻璃看东西那样，检查发现视力减退或有中心暗点。3-7天后视物模糊且眼球活动时觉疼痛。几周之内可望自发好转，虽然有时病人可以很少甚至无恢复。眼底镜检查可发现视乳头炎，但视力减退可有助于和视乳头水肿相鉴别。
球后视神经炎的视乳头正常，虽然2-3周内可开始发生视神经萎缩，最终作为后遗症，约60%病人可发生视神经萎缩。50%恢复的病人，尽管其视力已经正常，可仍有色视障碍。
鉴别诊断包括缺血性视神经炎，缺血性视神经炎常发生于有小动脉瘤的个体。此种病情影响视觉诱发电位的波幅而不影响其潜伏期。其它尚应想到药物所致的视神经病、压迫性病变和遗传性视神经萎缩等。
视神经炎发展成多发性硬化的机率约为50%，于一般多发性硬化病人的一般亲属中发现单纯视神经炎的病例较多。脑脊液异常和DR2阳性视神经炎病人发展成多发性硬化的危险性较大。
十一·情感障碍
㈠·发生率
1984年Russell T对100例多发性硬化病人(男37，女62，平均年龄为42.3±3.0岁)作精神方面的检查。结果42例有忧郁史，13例符合躁－郁性精神病，仅28例无精神病。这些精神障碍与多发性硬化在时间上的关系，有的精神症状在先，有的在后，有的两者可同时出现。
㈡·值得注意的三点
⒈多发性硬化病人的情感障碍发生率高
双相精神病于正常人群的发生率为1%，而多发性硬化病人为13%％。
⒉共同的机制
多发性硬化病人与情感障碍间的特殊关系提示此两者间可能有其共同的生化和神经机制。
⒊需要治疗
多发性硬化病人中严重忧郁症的发生率极高，说明关于其忧郁症应予治疗。但于这些病人中调查均未经抗忧郁治疗。这些病人用一段时间的抗忧郁治疗是否有效有待进一步研究。
十二, 同心圆硬化(Balo病)
同心圆硬化是一种罕见的大脑脱髓鞘病。病灶呈明暗相间的条纹，形如年轮状或葱头的剖面。现一般认为是多发性硬化的一型，也有人，如Gharagciloo等认为是一种独立的中枢神经系统的脱髓鞘病。
此病缺乏特异性临床表现，多有低热、乏力等前驱症状。初期多为精神、行为、意识、语言、运动、等障碍。重者可出现去大脑强直、去皮层状态、失语、痉挛性瘫痪等。少数可有失神经、小脑、脑干和脊髓受累。
脑脊液多数正常，也可有细胞数或蛋白增高。脑电图可见局限性或弥漫性慢波。脑CT多无特殊所见。但脑MRI的T1加权相可显示白质区典型的葱头样或年轮样类圆形病灶；T2加权相呈长T2的高信号，若增强，则其层状结构更为明显。
此病预后不良。多数病人于数月内死亡。但于急性期积极、适当治疗可望挽救生命，故其早期诊断非常重要。
诊断：过去认为有赖于病理诊断，现发现MRI所见与病理者相似，故MRI可作为生前及早期诊断此病的可靠手段。
李强等报道一例38岁男病人。
【实验室资料】
因为多发性硬化病变主要于中枢神经系统。早年除尸检外，很难了解其病理变化。
一·曾用技术
早年曾用的影像学技术有：气脑造影术(pneumoencaphallograph)只能看到脑室扩大和皮层萎缩。脊髓造影(myelography)于急性期可见有脊髓膨大。同位素脑扫描(Radionuclide Brain scanning)可见放射性同位素浓集区。
二·电子计算机断层扫描(computerized tomography-CT)
ＣＴ扫描对除外颅底和后颅窝肿瘤及局灶性萎缩，以及对显示多发性硬化的无症状性病灶有用。
于多发性硬化病人最常见的异常是轻度脑萎缩，低密度区相应于新、旧脱髓鞘病灶。
大容量延迟的对比剂增强ＣＴ扫描显示半数以上有急性加重的多发性硬化病人有对比剂增强的损害，典型的是无症状性的。这证明其病变常为多病灶同时激活(Ebers GC 1986:1268)。
CT尤其是用造影剂加强后大大提高了大脑半球病灶的检出率。但由于影像干扰而难以检出脑干和脊髓的病变。核磁共振克服了CT的缺点，能清晰地检出脑干和脊髓的病灶，使其病灶检出率提高到95%。
三·磁共振(magnetic resonance image)
核磁共振不仅可用以病变的定位而且利于了解其化学变化。
这对多发性硬化的诊断和研究起到了很大的推动作用。虽然尚有待于进一步研究找出其扫描的最佳参数，但在检出多发性硬化的病灶中核磁共振明显优于CT。
其简要原理如下：把待测病灶置于一大磁场中，则体内含奇数质子的核如H1 、C13、P31等，用其磁动量的关系会吸收周围的能量，使核子的方向性一致；当外界的磁场突然消失时，这些核又会放出能量而达到平衡状态。这些释放出来的能量经电脑处理与分析可测出不同化学物质的界面而达到显像的目的。利用Ｚ轴磁分量(T1缓解时间)，及X-Y平面的磁分量(T2缓解时间)，可作出以T1为主或T2为主的影像，藉此可区分大脑中的脱髓鞘病变。由不同脑组织、脑脊液等在T1和T2缓解时间磁分量的改变图可知，以T1为主的影像以脂肪最强、白质其次、灰质再次、脑脊液最弱，而以T2为主的影像与此相反，脑脊液最强、白质最弱。
于临床上肯定的多发性硬化病人，磁共振很少正常。需要进行临床、影像学和病理学所见相关的研究。
磁共振可作为临床试验监视疾病活动程度的一种指标，可缩短判断试验性治疗是否有好处所需的时间。
据美国Ormerod研究发现：多发性硬化急性期病变以水肿为主，则病灶表现为T1信号减弱，T2反而增强，慢性期以胶质增生为主，真正的脱髓鞘病灶的信号无大变化。
四·诱发电位(Evoked potentials)
诱发电位为检出中枢神经系统病变、为诊断多发性硬化提供较客观的证据，有时能检出亚临床病灶。诱发电位的变化，一般以潜伏期延长为主，有时波幅也可受影响，甚至不出现。常用的有视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位和体感诱发电位。
Paty等观察200例多发性硬化病人，各项实验室检查的阳性率分别为：核磁共振62%，脑脊液寡克隆区带47%，视觉诱发电位47%，CT25%。
五·免疫学指标
许多见于其它自身免疫性疾病的免疫学功能异常也可见于多发性硬化，这些包括：自身混合淋巴细胞应答(AMLR)，刀豆素-A和自身混合淋巴细胞应答诱导功能降低，和CD45+CD45RA+ (T4+2H4+)T细胞降低。其功能上具抑制、诱导活性的CD4+CD45RT细胞与功能性抑制降低相关。
㈠·脑脊液常规检查
典型多发性硬化病人的脑脊液是无色、清亮。细胞数少于5个/mm3 ，很少超过50个/mm3 。
脑脊液蛋白正常或稍增高，很少超过100mg/dl。
㈡·脑脊液免疫球蛋白
⒈IgG增高
1942年Kabat EA等首先指出脑脊液中IgG增高。1976年Vandirk B等指出脑脊液中主要是IgG1升高，κ/λ轻链比值升高。
⒉鞘内每24小时IgG合成率
1980年Tourtellotte WW等发现多发性硬化病人鞘内(血脑屏障内)IgG合成率多数增高。
⒊IgG指数
1985年Lefvert AK等认为IgG指数优于鞘内IgG合成率。
㈢·寡克隆区带
1960年Lowenthal A等 用琼脂糖电泳发现多发性硬化病人脑脊液中寡克隆区带的阳性率为90～95%(稍高于IgG指数)。1984年Ebers GC证实其阳性率为90～95%。
1977年Johnson KP等指出琼脂糖电泳是最常用的检测方法，其敏感性及特异性均高。1983年Link H等提出用等电点聚焦能提高其敏感性但降低其特异性。1984年许贤豪等用等电点聚焦电转印配合ABC染色法，用来测定则其敏感性及特异性均高。
非多发性硬化的其它神经系统疾病病人脑脊液中寡克隆区带阳性率为8%。其中4%有免疫学异常，而另4%则否。
1983年Thompson EJ等指出对多发性硬化病人来说一旦自脑脊液中查出寡克隆区带，则相对持续存在，于疾病的早期可能会转阴性。
㈣·脑脊液中免疫球蛋白的特异性
Ebers GC认为正常情况下有许多特异性抗体存在。但没有一种克隆能产生足够量的抗体在血和脑脊液中能单独显示出区带。
对脑脊液中针对病毒抗原和中枢神经系统中抗原进行了检测、研究，但未能得到一致、肯定得结果。Johnson KP等于多发性硬化病人脑脊液中测得各种病毒抗体，最主要的是麻疹病毒。
㈤·鞘内合成可溶性I类抗原
可溶性I类抗原(sHLA)是有T和B细胞激活时分泌蛋白质。当中枢神经系统有病毒感染时，淋巴细胞激活伴血脑屏障内可溶性I类抗原合成。于抗体合成之前可溶性I类抗原分泌增加。所以可溶性I类抗原指标：HI＝CSF sHLA／serum sHLA)/(CSF Alb/serum Alb)能反映可溶性I类抗原的鞘内合成。结果于病情加重时此指数增高，缓解时正常。这些提示：临床上活动性多发性硬化病人的中枢神经系统内淋巴细胞激活增加。
㈥·髓鞘碱性蛋白及其抗体含量
1976和1980年Cohen SR用放射免疫法测定846例多发性硬化病人脑脊液中的髓鞘碱性蛋白，以4ng/ml以下为阴性，5～8ng/ml为弱阳性，>9ng/ml为阳性。60例急性加重期多发性硬化病人均于加重后的第5～15天进行腰穿，结果56例(93.33%)脑脊液中髓鞘碱性蛋白增高>8ng/ml。动态观察发现脑脊液中髓鞘碱性蛋白随病情加重而升高，缓解而降低。一般，当多发性硬化急性加重后2周以上时测定脑脊液中髓鞘碱性蛋白多为阴性。
我们用敏感的酶联免疫吸附试验法定量检测病人脑脊液中髓鞘碱性蛋白及其抗体。结果发现：这些当多发性硬化病人病情加重时明显增高，缓解时基本正常。脑脊液中髓鞘碱性蛋白和其抗体两者相关密切(r=0.745, P<0.01)。但这两者与病人的EDSS(Expanded Disability status Scale，扩展的残废量表)记分(Scores)相关不密切(P>0.05)。这些数值高者，其脑MRI显示脱髓鞘很明显。有些有髓鞘破坏的急性炎性脱髓鞘性多神经病、脑血管病病人的脑脊液中此两项指标也高，提示：这两项只能作为髓鞘脱失的指标，对多发性硬化并无特异性。
位于脑室周围白质、脑干浅层白质及脊髓的多发性硬化斑易致髓鞘碱性蛋白释放到腰部的脑脊液中，而视神经炎，因视交叉部位脑脊液向上回流到大脑凸面蛛网膜颗粒吸收，而难以由腰穿的脑脊液中测出。脑脊液中髓鞘碱性蛋白测定是活动性髓鞘降解的一项有用指标，但需结合临床才能有助于多发性硬化的诊断。
㈦·血清和脑脊液中白细胞介素－2和可溶性白细胞介素-2受体水平
多发性硬化中细胞免疫的激活可能在疾病的病理生理中起作用。抗原激活Ｔ细胞亚群的扩张(expansion)需要白细胞介素-2的合成和分泌亲和力高的白细胞介素-2受体的表达。激活了的B细胞、自然杀伤细胞和单核细胞均有白细胞介素-2受体的表达。白细胞介素-2受体包括两个多肽链：分子量为74457.5u的α链和分子量为54565.5u与Tac单克隆抗体接合的β链。与Tac单克隆抗体结合分子量为44644.5u的肽存在于激活了的Ｔ细胞的上清液中。于正常人的血清中可测得少量此种肽，即可溶性白细胞介素-2受体，而于获得性免疫缺乏综合征病人或某些B细胞和T细胞恶性病的病人血清中浓度很高。
我们用敏感的酶联免疫吸附试验检测血清中白细胞介素－2和可溶性白细胞介素－2受体，结果发现多发性硬化病人(病人数14例)于加重期(89.7±125.2pg/ml和481.0±639.6U/ml)明显高于(P<0.01)缓解期(36.9±67.4pg/ml和114.9±225.4U/ml)和正常对照组(10例)(31/-±39.0pg/ml和104.0±182.0U/ml)。血清中白细胞介素－2和可溶性白细胞介素－2受体密切相关(r=0.668,P<0.01)，但与病人扩展的残废状态量表(EDSS)记分相关不密切(P>0.05)。提示：病人血清中白细胞介素－2和可溶性白细胞介素－2受体在某种程度上可反映病人细胞免疫的活动程度，并不能反映病人临床病情的严重程度。
于多发性硬化病人的脑组织中发现有具白细胞介素-2受体的细胞。晚近有些作者报道于多发性硬化病人血清可溶性白细胞介素-2受体的浓度明显增高。进而，Hartung H-P等发现多发性硬化活动期病人血清中白细胞介素-2受体浓度高，而稳定期降低。
但多发性硬化病人脑脊液中可溶性白细胞介素-2受体的水平高低与是否多发性硬化病人，以及与多发性硬化病情的活动程度之间的关系尚不清楚。于是Fesenmeier JT等测定了11例复发缓解型多发性硬化病人、5例稳定的多发性硬化病人、8例慢性进行性多发性硬化、5例其它神经科病人和3例正常对照者脑脊液中作为一种急性髓鞘破坏标志的免疫活性髓鞘碱性蛋白和可溶性白细胞介素-2受体水平。于所有标本中未测到有可溶性白细胞介素-2受体(<100u/ml)。相反，与其它四组相比，复发缓解型多发性硬化病人脑脊液中髓鞘碱性蛋白水平升高。据此结果，作者结论为：在当前应用的测定敏感性范围内，脑脊液可溶性白细胞介素-2受体与多发性硬化的诊断和病情严重程度之间并不相关。
㈧·白细胞介素-6
白细胞介素-6是一种使已经激活了的B细胞产生抗体的细胞因子。1991年Frei K等于多发性硬化、急性脑膜脑炎和紧张性头痛病人测定其血浆和脑脊液中白细胞介素-6。
结果多发性硬化病人组血浆白细胞介素-6水平明显高于其他2组病人。白细胞介素-6水平于多发性硬化病人脑脊液中比其血中高17倍，急性脑膜脑炎病人高20倍。急性脑膜脑炎病人白细胞介素-6随其临床恢复而迅速下降。未发现多发性硬化病人血浆和脑脊液中白细胞介素-6水平与其疾病的活动程度相关。多发性硬化病人血浆中白细胞介素-6浓度增高支持于多发性硬化病人系统B细胞应答的学说，但其功能意义不详。
㈨·淋巴细胞亚群
1.B细胞亚群
Mix E等用双色流式细胞仪分析了21例多发性硬化病人和17例紧张性头痛病人血和脑脊液中全T标志CD5和B细胞标志CD19共同表达。结果脑脊液中多发性硬化只有1例而对照组9例无CD5+的B细胞。周围血中则无此种差异。于多发性硬化病人的脑脊液中CD5+CD19+的B细胞并不限于小的静止的淋巴细胞，也见于大的淋巴细胞。CD5分子和CD19分子的相对密度于CD5+CD19+细胞低于CD5-CD19+B细胞和CD5+CD19-的T细胞。CD5+的B细胞可能产生自身抗体，作者认为其结果提示这些细胞的致病作用主要是在多发性硬化病人的中枢神经系统中。
用双色流式细胞仪用CD3、CD4、CD8和HLA-DR单克隆抗体以不同组合方式来测定、分析未经治疗多发性硬化和紧张性头痛病人成对血和脑脊液中的淋巴细胞亚群。
结果２组病人脑脊液中CD4+/CD8+T细胞比值较血中为高，且程度相似。这主要是由于脑脊液中CD4+T细胞增多。两组病人中HLA-DR+T细胞也是脑脊液中较周围血为高；此种增高多发性硬化病人较紧张性头痛病人为显。
CD4+/CD8+T细胞代表激活的T细胞亚群，于此两组病人在脑脊液和血中均无明显差别。CD4-/CD8-T细胞一般不是母细胞，两组病人脑脊液中均较血中为低。多发性硬化病人与紧张性头痛病人相比，为其脑脊液中较高而血中较低。
这些结果提示：于多发性硬化和紧张性头痛病人，其激活的辅助性Ｔ细胞多集中于脑脊液中。具有不常见γ/δT细胞受体的胎儿型CD4-/CD8-T细胞于多发性硬化病人是选择性地征集到脑脊液中。
六·HLA
自1960年开始进行有关多发性硬化病人的HLA研究。北欧白种人与A3 、B7和DR2 最相关；在法国和德国则与DR3 较相关；地中海附近的人种(意大利和阿拉伯)与DR4相关。至于HLA III型中与多发性硬化相关的为** A4/B2及Bfs与多发性硬化相关最密切。近年随分子生物学的发展，测定DNA的约束片段多型性(RFLP)的分布亚型，以DR2DW2D型与多发性硬化有关，另外DQW1中其5.2kb的RFLP与多发性硬化相关。
【诊断】
“多发”，是指时间上多发，即有两次或以上发作(每次历时24小时以上，发作间期1个月以上)，和部位上多发，即有两个以上部位受累(大脑皮层下白质、小脑、脑干、脊髓、视神经各算一个部位)。
一般采用1984年Poser提出的诊断标准。
二次发作间隔必需是1个月以上，每次发作历时必需超过24小时。
亚临床病灶是指由神经电生理或磁共振发现而无相应临床表现的病灶。
脑脊液中检出IgG组分区带(等电点聚焦法)或寡克隆区带(电泳法)，IgG指数或鞘内IgG合成率增高均可用于多发性硬化的实验室辅助诊断。
表 18-2 多发性硬化的诊断标准
________________________________________________________________________
临床类别 发作次数 临床证据 实验室证据 脑脊液寡克隆区带
临床确定
1 2 2
2 2 1 和1
实验室确定
1. 2 1 或1 +
2. 1 2 +
3. 1 1 1 +
临床可能
1. 2 1
2. 1 2
3. 1 1 1
.实验室可能
1. 2 +
【临床分型】
Lublin等1996年根据病程特点把MS进一步分为：
一, 复发缓解型(Remission Relapsing,RR)MS：急性发病后恢复或有后遗症，两次复发间病期缓解、稳定、无进展；是最常见的临床分型，约占85％ (Confavreux C et al. 2000: 1430; Weinshenker BG et al. 1996:353)；
二,原发进展型(Primary Progressive,PP)MS：自起病后病情不断恶化，无平台或缓解，可有短暂的平台或缓解，但无明显症状改善；约占10％
三,继发进展型(Secondary Progressive,SP)MS：症状进行性恶化，伴或不伴急性复发，以不同的速度加重，可不伴复发。
四, 进展复发型(Prograssive Relapsing, PR)MS：发病后病情逐渐进展，并间有复发，两次起病是复发缓解型，继以进行性恶化。
两次发作间可有或无完全缓解。
【鉴别诊断】
有些疾病有许多症状、体征与多发性硬化者相似而易造成诊断困难。垂直向下的眼球震颤，当侧视时更明显，这也可见于Arnold-Chiari氏畸形，原发性小脑变性或肿瘤外的小脑变性。传导束型感觉障碍也可见于脊髓肿瘤和脊髓空洞症。其它于多发性硬化相对少见的症状和体征有时也可致诊断困难，这包括：失语、偏瘫、偏盲、味觉丧失、呼吸衰竭，和包括偏身舞蹈及肌紧张不全的不随意运动。
其它需作鉴别的尚有：缺血性脑血管病、肿瘤外(paraneoplastic)综合征、包括海绵窦血管瘤的脑干血管畸形、I型Arnold-Chiari畸形、遗传性变性病(尤为橄榄体－桥脑－小脑萎缩可能累及多系统)和遗传性痉挛性截瘫。变性病的特征是对称性、进行性和家族性。对“未受累”的家属进行检查可能会有帮助。
其它变性性疾病，例如：神经梅毒、肉芽肿病、隐性慢性半球性脑炎和脑干脑炎、肿瘤外综合征、血管炎和淋巴瘤样肉芽肿可能有多灶性中枢神经系统的症状和体征，其脑脊液也可能有相似的异常。但这些疾病可能累及多器官而有助于和多发性硬化相鉴别。
肾上腺白质营养不良和肾上腺脊髓神经病的症状也可发生复发/缓解或晚发，而易与多发性硬化相混淆。
1984年Eldeige R等指出：肾上腺白质营养不良携带状态可能与多发性硬化的慢性进行性脊髓病相混淆。成人起病的肾上腺白质营养不良也与多发性硬化相似。
1983年Schaumburg H等指出吡哆醇过量所致的脊髓神经病也可有Lhermitte氏症状。
其它，如老年的早期侧束硬化和增生性脊柱炎性脊髓病，脑干和脊髓血管畸形可能易与慢性进行性脊髓型多发性硬化相混淆。
急性播散性脑脊髓炎。
【病程和预后】
无症状的缓解期可持续几十年。于起病的头几年内复发率最高。总的为0.5次/年。
一·妊娠
于妊娠的前9个月内复发率稍低，产后3个月内较高，但12个月内总的复发率无增加。
二·外伤
外伤作为促发因素尚未定论。颈髓侧柱内有对称扇形的损害可能与齿状韧带附着处机械的压迫有关。
三·老龄
可能约20%病人自首次起病以后一直呈慢性、进行性加重。Paty DW等指出：老人进行性加重，尤为进行性脊髓损害的较常见，当然也有70多岁有复发、缓解的。Nosseworthy J等认为老人可能由于免疫系统的老龄性改变而易呈进行性加重的病情。许多复发、缓解的病人，自中年开始进入慢性进行性加重的时相。
因为多发性硬化病情的多变，所以对每个具体病人预后的判断来说较为困难。起病15年之后，约30%病人仍工作，39%病人仍能步行。
统计资料显示：由运动起病、且起病年龄较大、进行性病程、男性，则预后较差。以视神经炎起病者预后较好。根据病人第5年末的残废程度可大致估计其以后的预后。
四·应激
1982年Warren S等根据其回顾性研究结果指出：应激是起病前的一种因素，但有待作前瞻性研究。
五·死因
1991年Sadovnick AD等对加拿大的范库佛和英国伦敦的多发性硬化诊所共3126例自1972到1988年死亡145例的死因分析。其中82.1%(119/145)可确定死因。明确死因的119例中56例(47.15)直接死于多发性硬化的合并症。余63例中，18(28.6%，119例中占15.5%)死于自杀，19例(30.2%，119例中占6.0%)死于恶性肿瘤，13(20.6%，119例中占10.9%)死于急性心肌梗塞，7例(11.1%，119例中占5.9%)死于卒中，余6例(9.5%)为其它，其中2例可能还是自杀。
与年龄相匹配人群的死亡率相比，多发性硬化病人中自杀为其7.5倍，恶性肿瘤为0.75倍，其卒中与恶性肿瘤相仿。
【治疗】
目前尚无特殊治疗。于急性发作期，用肾上腺皮质类固醇和促皮质激素可减轻其症状的严重程度。长期疗效的评价是困难的，因为MS的临床病程是可变的。已经试用过许多种细胞毒性药物，但其结果均不恒定。有一报道，用短期环磷腺胺治疗进行性MS获症状缓解，且缓解持续好几个月，但其确切的临床意义有待进一步研究。于对照试验中，试用了几种干扰素和血浆交换，均未取得确切的疗效。因为有碱性蛋白的副多聚体(co-polymer of basic protein)抑制EAE的诱导作用的证据和预试验它能减轻MS的加重，现正在作大样本的治疗试验。碱性蛋白本身注射并无效果。
九十年代又增添了环孢素A和β-干扰素治疗有一定疗效。
美国于1975年花在资助、治疗多发性硬化病人身上的钱约为50亿美元。更有给病人带来痛苦及其家属所受的不幸则是无法用金钱来度量。
1984年Noseworthy JH等指出：因为病情及病程多变、又有明显安慰剂效应、疾病的活动程度又缺乏客观的度量指标以及其它困难等，所以迄今尚未找到肯定能改变多发性硬化自然病程的治疗。对于有些已申称治疗多发性硬化有效的药物，在具体应用时其效果并不见得象介绍的那样好。
虽已有多种临床记分方法广泛应用于临床治疗试验。其中最广泛采用、可能也是最好的方法就是Kurtzke残废量表和Kurtzke功能量表。这些经多年应用有效。这些量表主要是有赖于其运动功能。自生物学角度看，大脑半球无症状的斑块与颈髓致残废的斑块之间没有本质的差异。但临床量表并不能线形相关地反映斑块的数量。所以我们有必要找到能较客观地反映疾病活动程度的测量指标。
1980年Whitaker JN等指出脑脊液中髓鞘碱性蛋白水平与其临床活动度相关。但这需要反复腰穿且此项测定并未被广泛应用于神经科临床。
已用的临床治疗试验进一步证明了免疫学功能障碍在多发性硬化的进展中起重要作用；全身淋巴结照射，大剂量环磷酰胺加ACTH和强的松，环孢菌素A和血浆交换。相反，应用作为免疫增强剂的γ干扰素使多发性硬化病情恶化。
为了免于国内同道不必要的重复，所以把有些已证明无效的疗法也简单列出，供参考。
在目前尚无特效疗法的情况下，医生只能小心从事，首先应考虑对病人无害。
一·基础
㈠·多发性硬化的病损有下列四大特点，这些需要通过治疗来解决
⒈产生血管异常和水肿的炎症。
⒉髓鞘偶尔也有其它神经成分破坏、巨噬细胞浸润。
⒊星形细胞增生和疤痕形成。
⒋中枢神经系统传导速度减慢。
㈡·可能的治疗措施
⒈若有循环的致病性抗体存在，则可用血浆交换。针对产生特异性抗体负责的B细胞和辅助性T细胞的免疫治疗。由于中枢神经系统中的免疫活性细胞均来自周围血，虽然多数抗肿瘤药不能进入蛛网膜下腔，但通过周围性免疫抑制及免疫球蛋白产生而能减少中枢神经系统此种抗体的量。但由于我们迄今未明多发性硬化中致病的特异性抗体，所以现在我们无法选择性消除对产生自身免疫抗体负责的B细胞和/或辅助性T细胞。
⒉由于未发现特异性抗原和抗体，所以现在治疗多发性硬化也用广谱的免疫抑制和抗炎治疗。但这些对非免疫活性细胞也有副作用。
但血浆交换对类风湿性关节炎等免疫复合物疾病无作用，而免疫抑制剂稍有作用。
⒊因为主要是由细胞免疫所介导，所以可用消除Ｔ细胞，甚至是特殊的亚群(辅助性、抑制性、细胞毒性、抑制诱导性等)来治疗。但由于我们迄今尚不知道其特异性抗原，又不知道它们究系MHC-I类还是-II抗原相连锁，故不能进行特异性消除治疗。若长期用一般的免疫抑制治疗应考虑其非对淋巴器官的潜在毒性。
⒋自然杀伤细胞(和介导ADCC)与多发性硬化的发病机制有关。这可能对此病的起动很重要。应记住，用免疫调节来改变其免疫调节机制异常(增强自然杀伤细胞活性)。这可能影响我们所不期望的自然杀伤细胞和其它细胞的免疫学特性。如干扰素治疗，它们通过激活单核细胞而增强细胞介导的免疫，单核细胞可能通过激活T细胞和吞噬作用而在多发性硬化的脱髓鞘中起重要作用。另一方面尚要考虑中枢神经系统细胞的激活，另一种可能性是淋巴细胞因子和单核因子激活中枢神经系统细胞。
多发性硬化是一种主要由T细胞免疫介导的自身免疫性疾病，一些炎性细胞因子和异质性细胞因子。
一些炎性细胞因子包括：γ干扰素肿瘤坏死因子α、白细胞介素－1等在其发病中起重要作用。故通过一些抑制剂，使这些炎性细胞因子重新恢复平衡，可能是一种有效治疗途径。常用的有：细胞因子抑制剂(如：可溶性白细胞介素-1受体，可溶性肿瘤坏死因子α受体)以及自然产生的白细胞介素－1受体拮抗剂(白细胞介素受体α)。
一些抑制性细胞因子，如：白细胞介素-4和白细胞介素-10。
近年的临床实践及磁共振已告诉我们：多发性硬化比我们以前所想的更为慢性活动些。所以，甚至当疾病是临床“静止期”也应给予连续或脉冲或间断治疗。
二·对症治疗
虽迄今尚无肯定有效根治多发性硬化的药物，但当前还是有些有效的对症治疗措施。
㈠·疼痛、发作性症状
小剂量卡马西平治疗三叉神经痛和其它发作性症状；治疗痉挛可用安定、dantrolene和lioresal。虽然有些严重、顽固病例需要用破坏性的化学或外科手术措施。癫痫则需要抗抽搐药物。
㈡·精神症状
1985年Schiffer等指出忧郁甚至情绪控制不好可用三环类药物。
㈢·小脑性震颤
一般反应较差，但有的用氯安定或异菸肼和吡哆醇。
㈣·疲劳
1985年Murray TJ提出长期用金刚烷胺治疗有效。
㈤·膀胱障碍
胆碱能制剂用于膀胱排空有障碍者，和胆碱能抑制剂用于膀胱收缩过度者均可能有效。但间断应用导尿管配合应用胆碱酯酶抑制剂则可能有助于病人避免尿失禁和感染。
㈥·异搏定
多发性硬化病人对温度变化非常敏感，多数病人体温升高1℃症状就会加重；相反，体温降低可使50%病人症状减轻。据报道有些多发性硬化病人经过静脉注射碳酸氢钠、EDTA或大剂量磷酸盐来降低钙离子浓度，结果其症状也有好转。而异搏定是一种亲脂性钙通道拮抗剂，能通过血脑屏障进入中枢神经系统，推测可能对缓解其症状有效而作试验治疗。
异搏定80mg每日3次，共8周。于开始治疗时及治疗结束2周时用Kurtzki残废量表评定疗效。试验中作自身对照。
结果无效也无心血管系统副作用。
㈦·后柱刺激
是指把电极植入，用电刺激后柱，以促进其神经功能恢复。其费用约为7万5千元人民币。植入电极可能有合并症，更重要的是其效果不肯定。
三·肾上腺皮质类固醇—甲基强的松龙冲击疗法
㈠·方法
甲基强的松龙1g/d，静脉点滴3～4小时，有用3天或5～7天。后继以强的松口服，强的松龙口服或静注，逐渐减量乃至停用。
㈡·近期疗效
近期有效率为74.8%(110/147)。对急性恶化期病人疗效较好。
Dowling发现7例中有5例于开始治疗后96小时取得确切的疗效。其中1例为原两眼视力障碍、眼球震颤、左下肢运动障碍和病理反射，经用强的松口服60mg/d无效的15岁男病孩。于开始冲击治疗后20小时发现左眼视力开始改善，39小时时左眼视力正常，右眼视力也开始改善，63小时后右眼视力正常。
Buckly报道6例多发性硬化病人，治疗开始24～72小时内均有明显好转。Kurtzke残废量表记分由治疗前的7.3分降4.2分(正常为1，高度异常为9分)。
Newman等对61例病人行96次治疗(1g/d连续5天，后口服强的松，渐减量到停药)。结果32次有效、47次稍有效。大部病人于24小时内显效。
Barnes等用此冲击疗法治疗14例，用ACTH治疗11例多发性硬化病人作比较，治疗第3和28天作Kurtzke残废量表记录、比较，结果此冲击治疗组的效果明显优于ACTH组(有统计学意义)。
Smith T等用1g/d连续3天治疗8例多发性硬化和2例急性视神经炎，结果临床检查均有好转，视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位和体感诱发电位均有不同程度的好转。
㈢·作用机制
⒈炎症、水肿消退
Troiano等用了冲击疗法治疗6例多发性硬化病人，于治疗后发现造影剂的增强效应减弱或消失。最早可在第1次静脉点滴后8小时就见效。这提示血管通透性、血脑屏障通透性正常化，这可能是由于其炎症、水肿的消退、减轻免疫活性细胞或体液因子对中枢神经系统的损伤作用。
⒉免疫系统的调节作用
Trotter于冲击治疗1周后检查多发性硬化病人周围血淋巴细胞对促有丝分裂原的应答无变化，T/B细胞比值及血浆皮质醇含量下降，血清和脑脊液中IgG降低，1周后神经系统中IgG合成持续减少，有些病人脑脊液中IgG消失。这些说明此疗法对免疫系统有持续的调节使之正常化作用。
⒊改善神经传导功能
多发性硬化病人的轴索有持续的受损，实验动物脱髓鞘区可见传导速度减慢和节内传导速度减慢。Smith T等发现治疗后病人的诱发电位之潜伏期、波幅增高，提示：此疗法能改善脱髓鞘区的传导功能。
㈣·远期疗效
长期肾上腺皮质类固醇治疗看来无效。但无证据能证明短期肾上腺皮质类固醇治疗能改善其长期的预后。
四·针对T细胞的治疗
㈠·Ｔ细胞亚群单克隆抗体
1985年Waldor MK等用Ｔ细胞亚群单克隆抗体能改善特异性T细胞功能。用此种单克隆抗体可抑制实验性变态反应性脑炎。虽已有不少方法可用来抑制实验性变态反应性脑炎，但这为我们提供了较为特异的免疫抑制可为人类试用铺平道路。
㈡·T细胞疫苗
活化了的自身反应性T细胞是潜在致病的且通过克隆型网络而起调节作用。实验性自身免疫性疾病可用接种自身反应性T细胞(T细胞疫苗)。张氏等把用经放射线照射的髓鞘碱性蛋白反应性T细胞接种来治疗多发性硬化病人。于接受体(Recipients)引入此类T细胞一排空循环的髓鞘碱性蛋白反应性T细胞。由接受体被抑制了的T细胞分离出调节性T细胞系用作疫苗。此类CD8+细胞毒性T细胞系是主要组织相容性抗原限制性的。这样于人类可用T细胞疫苗诱导克隆型调节性自身反应性T细胞。著者通过一系列试验，证明T细胞疫苗有可能将来过度到用于治疗多发性硬化病人。
五，其它免疫治疗
㈠·环磷酰胺
1988年Hauser SL等肯定了Gonsette RE等的意见：大剂量静脉给环磷酰胺可暂时停止进行性多发性硬化的恶化。但多数持否定态度，认为大剂量环磷酰胺一疗程需花相当于10万人民币，而且1年需要重复1次，更重要的是目前其疗效尚不很肯定。
㈡·血浆交换
血浆交换可能也有效。血浆交换1疗程价值约5万人民币，但其效果未被证实。
㈢·β-干扰素
近年在大量临床实践基础上，经多中心研究后美国FDA批准用于多发性硬化的治疗。经多年临床应用，发现对多数多发性硬化病人确实有效。
㈣·全身淋巴组织照射疗法
Cook SD把40例年龄为20-60岁、病程在3年以上的慢性、进行性多发性硬化病人分为2组，分别行真、假全身淋巴组织照射治疗(不照射脑部，并保护脊髓)。疗效用神经功能量表评分，全身照射总剂量1980cGy，分11个部位照射，每周照射5次，每次180cGy。治疗6、12、18、24、30和36个月分别予以记分，并作血淋巴细胞计数。结果真治疗组疗效较好，病情加重出现的时间较晚。最后１次随诊时肢体近和远端肌力较治疗前降低2度以上者，真治疗组为5例，假治疗组为11例(P<0.05)。
作者认为：真治疗组：病人的神经功能明显较假治疗组稳定，且淋巴细胞减少。这提示其疗效是通过影响淋巴组织而改善了疾病的活动性。真治疗组病情虽稳定但无好转，且３６个月后半数病人病情仍有加重，故认为单用此疗法有其局限性。若能在中枢神经系统不可逆性损害发生之前用此疗法再配合其它免疫调节治疗则可能效果更好。
㈤·高压氧(hyperbaric oxygen)
据报道高压氧能抑制免疫，改善实验性变态反应性脑炎。但通过双盲(病人及检查记分医生)、对照(3组：高压＋安定＋纯氧；高压＋纯氧无安定；仅用高压加混合气)，根据病人的自觉、Kurtzke的神经功能和残废量表评定其疗效，并查病人周围血的CD3、CD4和CD8细胞，和诱发电位，结果3组间无差别。
1985年英国的Barnesz等，美国的Massey等，1986年英国的Wiles等及法国的Lhermitte F等均证明用高压氧治疗慢性、进展性多发性硬化无效。
高压氧治疗每月价值约为1万5千元人民币，而取得的效果只是可疑、很小、暂时、主观的好转，自首先报道治疗有效后的对照试验证明无效。
回复48 6
